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严重联合免疫缺陷动物模型

2015年09月07日 浏览量: 评论(0) 来源:《人类疾病动物模型》 作者:刘恩岐 李亮平 师长宏 责任编辑:wlladmin
摘要:严重联合免疫缺陷动物模型

(一)SCID小鼠模型

SCID小鼠是一种先天性T和B淋巴细胞免疫缺陷动物。发现与C.B-17近交系,位于16号染色体scid的单个隐性突变基因所致。纯合scid基因导致控制淋巴细胞抗原受体基因VDJ编码顺序的重组酶活性异常,使VDJ区域重排,裂端不能正常连接,重排后抗原受体基因出现缺失和异常,进而造成T、B细胞自身不能分化成特异性功能淋巴细胞。C.B-17与BALB/cAnlcr是同源近交系,该品系小鼠除了携带的来自C57BL/ka的免疫球蛋白重链 Igh-1b等位基因与BALB/cAnlcr不同外,两品系小鼠的其余基因完全相同,故C.B-17的突变系SCID小鼠(C.B-17 scid/scid)与BALB/cAnlcr的遗传背景基本相同,其H-2抗原均为H-2d。此外,目前已有C3H-scid等其他品系小鼠遗传背景的SCID小鼠出现。SCID小鼠外观与普通小鼠无异,体重发育正常,但胸腺、脾、淋巴结的重量一般均不及正常的30%,组织学上表现为淋巴细胞显著缺乏。其胸腺多为脂肪组织包围,没有皮质结构,仅残存髓质,主要由类上皮细胞核成纤维细胞构成,边缘偶见灶状淋巴细胞群。脾白髓不明显,红髓正常,脾小体无淋巴细胞聚集,主要由网状细胞构成淋巴结无明显皮质区,副皮质区缺失,呈淋巴细胞脱空状,由网状细胞所占据。小肠黏膜下和支气管淋巴集结较少见,结构内无淋巴细胞聚集。其骨髓结构正常。其外周血白细胞较少,淋巴细胞占白细胞总数的10%~20%,而正常小鼠应占约70%。SCID小鼠的所有T和B淋巴细胞功能测试均为阴性,对外源性抗原无细胞免疫及抗体反应,体内缺乏携带前B细胞、B细胞核T细胞表面标志的细胞。但其淋巴性造血细胞分化不受突变基因的影响,巨噬细胞、粒细胞、巨核细胞、红细胞等呈正常状态。NK细胞及淋巴因子激活细胞液呈正常状态。

(二)NOD/SCID小鼠

非肥胖性糖尿病(non obese diabetic,NOD)小鼠是一种被广泛应用的自身免疫性1型糖尿病,是日本学者对远交系Jcl:ICR小鼠进行近交培育第6代时从白内障易感亚系中分离出非肥胖糖尿病品系。在近交第20代时发现NOD小鼠中60%~80%雌鼠和20%~30%雄鼠可自发性发展为胰岛素依赖性糖尿病。1型糖尿病是T细胞介导的自身免疫性疾病,淋巴细胞在介导胰岛B细胞特异性损伤方面起关键性作用。当机体出现免疫调节机制失调时,导致针对胰岛β细胞的自身反应性T细胞活化、增殖,β细胞破坏,发生糖尿病。

将SCID突变基因导入到NOD身上获得NOD/ SCID小鼠具有T和B淋巴细胞联合免疫缺陷、NK细胞活性低下、无循环补体、巨噬细胞和抗原呈递细胞功能损害等特性,近年已成为人类肿瘤移植瘤的比较理想研究模型之一。

(三)NOG、NPG小鼠

NOG小鼠全称NODShi.Cg-Prkdcscid Il2rgtmlSug/ Jic,2000年由日本实验动物中央研究所(Central Institute for Experimental Animals,CIEA)培育成功,该小鼠是NOD/SCID小鼠遗传背景下、IL-2受体蛋白的gamma链基因(IL-2rYnull)被敲除。后来,美国 Jackson实验室培育了类似的免疫缺陷小鼠NOG. Cg-Prkdcscid Il2rgtmlWjl/SzJ,命名为NPG小鼠。IL-2受体的gamma链是具有重要免疫功能的细胞因子 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21的共同受体亚基,基因敲除后机体免疫功能严重降低,尤其是NK细胞的活性几乎丧失。所以NOG或NPG小鼠既缺乏T、B淋巴细胞,也缺乏功能性的NK细胞,是迄今世界上免疫缺陷程度最高的小鼠模型,也是被公认为世界上最好的进行人源异种移植的受体。目前,这种小鼠已被广泛用于造血、免疫、药物、病毒和肿瘤等多方面的人源化模型的研究。

(四)Motheaten小鼠模型

Motheaten小鼠模型突变基因(me)位于第6对染色体上,出生后2小时内即可出现皮肤脓肿,有严重联合免疫缺陷,表现为对胸腺依赖和不依赖抗原均无反应,对T、B细胞分裂素的增殖反应严重受损,细胞毒和NK细胞活性减低。纯合型(me/me)还伴有自身免疫的倾向,免疫复合物可沉积在肾、肺、皮肤。该系小鼠对判别生命早期免疫功能缺陷和某种自身免疫性疾病发生都是重要的模型。

人工培育的先天性联合免疫缺陷型小鼠:将分布于3种小鼠的3个隐性突变基因即NK细胞缺陷的Beige基因、T细胞缺陷的nu基因以及B细胞缺陷的xid基因经过杂交、筛选并导入,育成T、B、 NK细胞三联免疫缺陷的Beige-nude-xid小鼠。除此之外,CBA/N-nu系小鼠是将裸小鼠基因(nu)导入CBA/N小鼠,该系小鼠T、B细胞功能均缺陷。

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