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疾病与药物研究

ACE2功能全解析

2020年03月23日 浏览量: 评论(0) 来源:赛业生物 作者:小赛君 责任编辑:admin
摘要:新型冠状病毒(SARS-CoV-2)出现之后,一场抗击新冠肺炎的“战疫”也在中国迅速全面地展开。在我们与病毒作斗争的过程中,科研工作者们从流行病学、病理现象、病毒溯源、防治措施等各个方面对病毒本身以及宿主受体进行了研究,作为与SARS-CoV-2结合的人类受体—血管紧张素转化酶2(ACE2),它的功能探究就显得尤为重要。那么除了作为帮助SARS-CoV-2病毒进入宿主细胞的“帮凶”之外,ACE2还扮演着什么样的角色呢?待我慢慢道来。

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)出现之后,一场抗击新冠肺炎的“战疫”也在中国迅速全面地展开。在我们与病毒作斗争的过程中,科研工作者们从流行病学、病理现象、病毒溯源、防治措施等各个方面对病毒本身以及宿主受体进行了研究,作为与SARS-CoV-2结合的人类受体—血管紧张素转化酶2(ACE2),它的功能探究就显得尤为重要。那么除了作为帮助SARS-CoV-2病毒进入宿主细胞的“帮凶”之外,ACE2还扮演着什么样的角色呢?待我慢慢道来。

ACE2与肾素-血管紧张素系统

血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)是一种编码805个氨基酸的金属蛋白酶,位于X染色体(Xp22.2)中,是具有单一胞外催化结构域的I型跨膜糖蛋白。在肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)中发挥着重要的调节功能,可将无活性的血管紧张素I(AngI)转化为调控血管收缩的血管紧张素II(AngII),AngII是RAS系统的核心效应分子,通过血管紧张素受体(AT1和AT2)介导很多生物学反应。而血管紧张素转化酶2(ACE2),是ACE的同源物,可将AngII裂解成Ang1-7多肽,具有保护心脏、舒张血管、抗生长和抗增殖的作用,还可以增强缓激肽的活性。

ACE2在肾素-血管紧张素系统中的作用示意图

ACE2在肾素-血管紧张素系统中的作用示意图

(引自Keiji Kuba et al, 2010)

2000年,研究人员将ACE2从心衰病人和人淋巴癌cDNA库中克隆出来,此后,对ACE2的功能研究遍布了各个领域。

ACE2与新型冠状病毒

ACE2是SARS病毒的功能受体。研究表明,当SARS冠状病毒通过表达ACE2的细胞腔面进行感染时,其感染效力提高10倍。SARS病毒RBD利用其外部结构域与受体的N末端结合,形成了一个在RBD / ACE2相互作用中占主导地位的亲水性接触网络。在与ACE2结合后,SARS-CoV包膜与宿主细胞膜之间的融合由S2亚基完成。这里需要提到两种蛋白酶,一种是ADAM17金属蛋白酶,另一种是丝氨酸跨膜蛋白酶TMPRSS2,目前已有报道说明这两种酶在冠状病毒进入宿主细胞与ACE2结合时发挥作用,那么具体是怎样的呢? 

KeijiKuba 等在2010年的研究中发现ACE2与SARS病毒结合后能以Clathrin依赖的方式进入宿主细胞,几乎在同时,ACE2又会被ADAM17金属蛋白酶切割而使得病毒与ACE2的结合受到了阻碍。同样,Markus Hoffmann等人前段时间在Cell Press上提出了这样的观点,SARS-CoV-2进入宿主细胞时需要有TMPRSS2跨膜蛋白酶的参与,辅助ACE2与SARS-CoV-2的结合。我们可以发现,受体ACE2是主要的作用因子,但在冠状病毒进入宿主细胞这个过程中,并不只是ACE2单一因子发挥功能,可以切割ACE2的蛋白酶ADAM17和参与ACE2与SARS-CoV-2膜融合过程的TMPRSS2很有可能也参与了新型冠状病毒进入宿主细胞过程。在靶点药物的开发方面,若是能够将对机体的损害降到最低并对预后产生良好的效果,我们需要在基因的各个层面进行探究。从另一个方面来讲,SARS-CoV-2肆虐人类,主要损伤的器官是肺部,这与ACE2在肺部的分布密不可分,因此,对于肺部疾病如肺纤维化,肺部炎症甚至肺癌,都可以将ACE2作为关注的基因进行研究。 

关于ADAM17与TMPRSS2靶点的具体内容,可以看我们明天的推文:新冠靶点新视角之二:跨膜蛋白酶ADAM17和TMPRSS2。 

ACE2与肾脏疾病 

最初的基因表达研究表明,ACE2仅在心脏、肾脏和睾丸中表达,但随后的研究表明,它也存在于肺、肝、脑、胰腺和结肠中。ACE2蛋白可以水解Ang II以形成Ang 1-7。在肾脏中,Ang 1-7作用于与G蛋白偶联的受体Mas,起到舒张血管、抗纤维化、抗增生和抗炎的血管保护作用。 

肾脏损伤很大程度上是通过Ang II介导的,有研究表明ACE2基因敲除会导致糖尿病小鼠的血压升高、肾小球损伤和肾纤维化,外源人重组ACE2可以通过减少白蛋白排泄的增加,减缓糖尿病肾病(DKD)的进展。ACE2在肾脏中高表达,主要在肾小管刷状近缘,肾血管的内皮和平滑肌细胞以及足细胞。据报道,在受损的肾小管中,Ang II升高可能是在人类肾脏疾病中进一步肾脏损害的可能介质。因此,肾内ACE和ACE2之间的平衡破坏以及随之而来的Ang II高水平可能导致肾损害。高血压性肾病是高血压的常见并发症,其主要机制之一是与Ang II相关的炎症,氧化应激和肾组织纤维化。值得注意的是,2019年4月,吉林大学药学院发现,人参皂苷Rg3通过上调肾组织中ACE2来减轻大鼠和小鼠的AngII介导的肾损伤,而Rg3除了抗肿瘤活性外,还可以通过包括抗炎、抗氧化应激和抗纤维化等多种机制来保护心血管。 

ACE2与心血管疾病 

ACE2在心肌细胞、心肌成纤维细胞和冠状动脉内皮细胞中广泛表达。RAS系统调节体液、血压平衡并维持血管张力,而ACE2是RAS系统中重要的调节蛋白,RAS过度激活(血管收缩增加)或者耗尽(血管舒张减少)会导致血管功能障碍,血管功能障碍是动脉粥样硬化和心血管疾病(CVD)的主要原因。修复血管功能障碍和其他病理变化的一种方法是通过平衡Ang II的作用来增加ACE2的活性。Craceower等人解释了ACE2在心脏功能中的重要性,他们发现ACE2基因敲除小鼠有严重的心脏功能障碍,ACE2可能具有重塑和调节心脏功能的潜力。研究者发现,ACE2的局部过表达显著抑制了早期动脉粥样硬化的发展,而ACE2的抗动脉粥样硬化作用与血管平滑肌细胞的增殖、迁移、抑制以及改善内皮功能相关。进一步研究证实,患有左心室收缩功能障碍的患者血浆中ACE2活性增加,左心室收缩功能障碍是冠心病、猝死、心力衰竭和中风的重要危险因素。同时,Uri等人验证了血清中ACE2的活性与心力衰竭恶化之间的相关性。特别注意了由高血压向心力衰竭的发展过程中,血清中ACE2活性降低是心脏收缩功能异常的选择性生物标志。Vaibhav B. Patel等的研究证实了ACE/Ang1-7轴在激活RAS系统上至关重要的反调节作用,ACE2的缺失会增强对心力衰竭的敏感性,但增加ACE2的水平可以预防和逆转心力衰竭的表型。ACE2和Ang1-7已成为抵抗心力衰竭的主要保护途径。这些证据都证明,ACE2在心血管的研究中扮演着非常重要的角色。 

ACE2与糖尿病 

RAS系统和利尿肽(natriuretic peptide, NPS)系统是糖尿病性心肌病(DCM)发生和发展的罪魁祸首,中性溶酶抑制剂可以通过增加NPS的水平来提高RAS阻滞剂(这里包括血管紧张素阻滞剂ARB和ACE抑制剂)来发挥保护心血管的作用。而ACE/Ang II/AT1受体途径的激活与炎症、氧化应激、纤维化和胰岛素抵抗等过程相关。

在糖尿病小鼠模型中的研究显示,视网膜和肾脏中ACE/Ang II/AT1受体通路上调而ACE2/Ang(1-7/Mas受体通路下调。这一点在患有糖尿病肾病的2型糖尿病患者的肾脏也得到了证实。这些数据表明,ACE/Ang II/AT1受体和ACE2/Ang(1-7)/Mas受体通路之间的不平衡是糖尿病并发症发生和发展的常见基础。ACE/Ang II/AT1受体与ACE2/Ang(1-7/Mas受体通路之间的失衡对于诱发神经性疼痛至关重要。在2型糖尿病小鼠中观察到的神经性疼痛涉及ACE2 / Ang(1-7)/Mas受体途径的下调,这种下调是由表达ACE2的脊髓背角神经元的丧失引起的。由于激活ACE2/Ang(1-7)/Mas受体途径可以缓解痛觉过敏,因此,外源补充Ang(1-7)可能是缓解2型糖尿病神经性疼痛的有效治疗策略。研究表明,ACE2的表达和激活是维持内皮功能平衡所必需的,DIZE是ACE2的活化剂,给糖尿病小鼠口服DIZE可促使ACE2过表达,改善血管功能,服用DIZE后,研究者发现糖尿病小鼠血浆Ang1-7水平升高,增强了NO的产生,并从动脉内皮细胞释放到主动脉平滑肌细胞,从而改变血管的功能。 

ACE2与中枢神经系统 

ACE2主要在胃肠道、心脏、肾脏、肺和睾丸中表达,在大脑中也发现了较低水平的ACE2表达。在神经生化中,转基因和基因敲除动物模型被用来研究神经激素系统,解释这个系统中单个成分的变化对整个生理过程的影响,比如RAS系统。5-羟色胺在大脑中起着神经递质的作用,由于色氨酸是5-羟色胺合成的前体,色氨酸摄取受损会导致5-羟色胺合成减少,血液和大脑中的5-羟色胺水平降低。血清素对于运动诱发的海马神经生成是必不可少的,研究者发现,ACE2缺失小鼠模型中消除了运动诱导的海马齿状回细胞增殖,但是,当通过口服糖基-1-色氨酸取代大脑中的5-羟色胺时,无法挽救运动诱导的神经生成。研究发现,在转基因小鼠模型中,对全脑或者下丘脑中ACE2过表达或者敲除/敲低的研究,有助于揭示ACE2在中枢神经系统中的主要功能,可以观察到ACE2在血液、心脏、压力反应、焦虑、认知、脑损伤和神经发生中有着明显的调控作用,因此ACE2的激活成了多种神经系统疾病的治疗靶标。 

中年高血压和脑血管功能障碍与以后罹患老年痴呆症(包括阿尔茨海默症,AD)的风险增加有关。ACE2的增强可预防和逆转AD临床前模型中与淀粉样蛋白有关的海马病理学改变和认知障碍。研究表明,在CNS损伤的实验动物模型中,ACEs诱导的rRAS通路活性降低,ACE2的诱导或Ang-(1-7) MasR信号的激活对缺血性中风和神经性高血压具有神经保护作用。在Tg2576小鼠AD模型中,激活ACE2可以防止认知能力下降并减弱淀粉样蛋白病理学现象。研究表明,DIZE在Tg2576老年鼠中,可以逆转记忆认知相关障碍,减少Aβ病理,ACE2介导的记忆认知功能的改善与减少炎症(IL-1β)相关,而不是与标记星形胶质细胞、小胶质细胞或血管功能有关。 

ACE2的基因表达

ACE2的基因表达,来源:gene card 

从组织表达情况以及以上各项研究的结果来看,ACE2在机体的分布是非常广泛的,作为RAS系统的重要调控分子,ACE2参与口腔鳞癌的发展,在口腔粘膜上皮中表达;参与了慢性胆道纤维化的进程,以及甲状腺癌的过程;在胃肠道中的表达,影响了病毒在胃肠道的扩散;由于ACE2定位于X染色体上,在睾丸中高表达,如果缺失ACE2对男性生殖系统功能影响非常大,因此对于SARS-CoV-2感染的男性康复者,需要进行生殖功能的检测。这一系列研究说明,ACE2的功能非常强大。 

在各种疾病模型中,我们对ACE2的功能了解得越来越深刻。我们知道,模式动物的应用加速推动了现代生物医药科学的发展。验证基因本身的功能,我们需要用到基因敲除敲入模型,对新药功能进行验证,我们可以用到人源化动物模型,在疫苗评估方面,模式动物的应用也是临床前需要进一步验证的模型,在转基因动物模型中,我们可以最大限度的模拟疾病在人体的发生发展过程,更清晰的认识疾病所带来的各种病理现象以及原因,不管是基础研究还是药物研发以及疫苗评估各个方面模式动物都发挥着重要的作用。 

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参考文献:

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