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动物模型在针对COVID-19大流行的潜在治疗方法和疫苗研发方面如何发挥关键作用

2020年04月20日 浏览量: 评论(0) 来源:泰尼百斯 作者: 责任编辑:admin
摘要:FBR在3月20日发布了一份备受关注的抗COVID 19的治疗和预防方法清单,涉及抗病毒药、单克隆抗体治疗及疫苗。此清单引用了《福布斯》、《美国广播公司新闻》、《基因工程》和《生物技术新闻》等科学资源。

FBR在3月20日发布了一份备受关注的抗COVID 19的治疗和预防方法清单,涉及抗病毒药、单克隆抗体治疗及疫苗。此清单引用了《福布斯》、《美国广播公司新闻》、《基因工程》和《生物技术新闻》等科学资源。

这些文章强调了动物研究如何帮助人们对COVID 19的发病机制和药物开发所必需的干预领域有深入的了解。在许多文章中,快速跟踪被认为是一个关键的组成部分,其很容易被明确定义的合适的动物模型研究所支持,从而加快了研究的响应速度。

1、抗病毒药物

首先考虑到的药物是抗病毒药。研究人员已经考虑了许多选择,从早前存在的到新研发的抗病毒药。清单特别关注了这些研究。排在首位的是吉利德科学公司的瑞德西韦。它正被患有新型冠状病毒感染的患者试用,希望它能减轻COVID-19的严重程度和减少持续时间,并减轻大流行对卫生系统的负担。其中大部分是基于SARS和MERS病例的有效性数据,以及动物研究显示的有效结果。根据华盛顿州一名使用瑞德西韦成功治愈患者的研究结果,已经启动了五项瑞德西韦临床试验。一个患者明显的成功并不能证明这种药物是有效的。来自加利福尼亚的第二名患者也显示使用瑞德西韦取得了成功。(https://www.sciencemag.org/news/2020/03/did-experimental-drug-help-us-coronavirus-patient). 已经启动了更大规模的人类临床试验,将瑞德西韦与安慰剂进行比较。小鼠和恒河猴的动物研究也证明瑞德西韦是有效的,并且试验继续进行中。


磷酸氯喹是一种已有85年历史的抗病毒药物,以前曾用于治疗疟疾,最近在感染SARS-CoV的灵长类动物细胞体外试验中显示出令人鼓舞的结果。磷酸氯喹对抗SARS的方法是防止病毒附着到细胞上。磷酸氯喹干扰了病毒与细胞表面的受体结合,因此破坏了病毒和宿主细胞的关键附着机制。

(https://abcnews.go.com/Health/chloroquine-malaria-drug-treat-coronavirus-doctors/story?id=69664561). 在中国有20多项正在进行的人体临床试验,并计划在英国、泰国、韩国和美国开展临床试验。由于其抗SARS-CoV-2的体外活性较高,且在美国相比氯喹、硫酸羟基氯喹更易获得,包括美国在内的多个国家,已经对住院的COVID-19患者进行了不受管控的硫酸羟基氯喹治疗。一项小型研究报告称,与非随机对照组相比,单独使用硫酸羟基氯喹或与阿奇霉素联用降低了上呼吸道标本中SARS-CoV-2 RNA的检出,但未评估其临床疗效。(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/therapeutic-options.html)


根据PBPK小鼠模型的结果,建议SARS-CoV-2感染者口服两次剂量为400mg的硫酸羟基氯喹,然后维持剂量为200mg,每日两次,连续4天。当提前5天,每天分两次给予500毫克硫酸羟基氯喹时,其效力是磷酸氯喹效力的三倍。(注:工作在北京大学第三医院完成)

(https://watermark.silverchair.com/ciaa237.pdf?token=AQECAHi208BE49Ooan9kkhW_Ercy7Dm3ZL_9Cf3qfKAc485ysgAAAmswggJnBgkqhkiG9w0BBwag). 

APN01是APEIRON Biologics生产的重组人血管紧张素转化酶,当使用实验室小鼠进行测试时,能成功阻断SARS-CoV-2的病毒传播并将肺损伤降至最低。目前,APN01在中国已进入COVID-19患者的临床试验阶段。正在对该酶进行大量研究以更好地了解如何防止病毒进入细胞。普通小鼠不具有COVID-19受体,只有转基因小鼠((例如来自Jax的K18-hACE2转基因小鼠))具有这些受体。小鼠模型在疫苗和药物研发中都起着至关重要的作用。研究表明,SARS-CoV通过与人血管紧张素转化酶2(ACE2)结合而进入人体。然而,由于小鼠ACE2与人ACE2蛋白结构的差异,SARS冠状病毒对小鼠组织的趋化性较差,对小鼠的感染效率较低。史正立研究小组在《自然》杂志上发表的一篇最新文章表明,SARS-CoV-2与SARS-CoV一样,也通过ACE2进入人体细胞。这支持将K18-hACE2转基因小鼠模型用于COVID-19研究。(https://www.jax.org/news-and-insights/2020/february/introducing-mouse-model-for-corona-virus). 


此外,非人灵长类猕猴(恒河猴和食蟹猴)和绒猴的ACE2受体结构与人类ACE2蛋白相似,是很好的动物模型。洛匹那韦-利托那韦(Abbive生产的克力芝)是抗逆转录病毒药物,通常与其他药物一起用于治疗HIV / AIDS。 2015年,研究人员发现,洛匹那韦-利托那韦改善了感染MERS冠状病毒(MERS-CoV)的绒猴的愈后。在中国已经进行了洛匹那韦-利托那韦治疗COVID-19患者中的不确定性临床试验。《新英格兰医学杂志》最近的一篇文章指出,使用洛匹那韦-利托那韦治疗的199名COVID-19患者病症没有改善(https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2001282) 。总的来说,这显然不是一个成功的方法。


2、单克隆抗体治疗


研究人员正在考虑将某些单克隆抗体作为抗COVID- 19的潜在疗法。这些是首次评估。Regeneron已开发出数百种单克隆抗体药物,其显示出治疗SARS-COV-2的潜力。这些药物通过用抗体中和病毒增强免疫系统来发挥作用。Regeneron的抗体是在经过基因改造的小鼠体内产生的,这些小鼠具有类似人类的免疫系统。Regeneron最近宣布,他们的某些单克隆抗体药物的人体临床试验最早可能在今年夏天开始。Regeneron的抗体是在经过基因改造的小鼠中制成的,具有类似人的免疫系统,这意味着,当将它们提供给患者时,他或她的免疫系统将不会攻击该抗体。Regeneron在一份新闻稿中提到,其科学家已经从小鼠中分离出数百种病毒中和抗体,更多的中和抗体是从COVID-19康复的病人身上分离出来的。将根据它们的效力和其他“理想品质”如特异性、易于制造的能力和人体的耐久性来选择其中的两种。如果一切顺利,人类临床试验可能在初夏开始。这些研究必须能证明抗体是有效的。Regeneron计划对其研究抗体进行测试,既可以治疗携带COVID-19的患者,也可以作为预防性药物,防止人们感染SARS-CoV-2病毒。如果一切顺利,则有可能在秋天之前将抗体用于某些用途。“以前从来没有这么快过。”

https://www.statnews.com/2020/03/17/regeneron-COVID-19-trials-summer/)


3、疫苗


在与COVID-19比赛中考虑的最后一个类别是疫苗。Moderna(该领域首创)和NIAID目前正在研究一种用于新型冠状病毒的潜在信使RNA疫苗。西雅图已经开始了一项针对人类的mRNA-1273疫苗的临床试验。尽管有相反的报道,但临床试验是在对小鼠进行mRNA-1273临床前研究后才开展的。根据NIAID,开展的小鼠临床前试验,mRNA-1273产生了有效的抗体反应。 在小鼠以及非人类灵长类动物中的临床前试验将与人类临床试验并行进行。其他疫苗方法正在研究中。据世界卫生组织(WHO)统计,目前约有42家制药和生物技术公司,其中包括学术机构,它们一直在争先恐后地研制冠状病毒疫苗和治疗(https://gineersnow.com/industries/medical/list-companies-covid19-vaccines) 。

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