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疾病与药物研究

环磷酰胺在缓解SARS-CoV-2患者急性呼吸窘迫综合征中的潜在作用

2020年05月27日 浏览量: 评论(0) 来源:中国实验动物信息网 作者:李晓菲译 责任编辑:admin
摘要:尽管人类努力开发针对SARS-CoV-2的疫苗,但必须发展出有效且负担得起的治疗策略。大多数SARS-CoV-2的死亡都是由急性呼吸窘迫综合征(ARDS)引起的,因此减轻这种情况的策略可以挽救无数的生命。由于SARS-CoV-2相关的ARDS具有强大的免疫学成分,因此许多研究人员正在利用针对IL-6,TNF-α和CCR5的单克隆抗体。

摘要:尽管人类努力开发针对SARS-CoV-2的疫苗,但必须发展出有效且负担得起的治疗策略。大多数SARS-CoV-2的死亡都是由急性呼吸窘迫综合征(ARDS)引起的,因此减轻这种情况的策略可以挽救无数的生命。由于SARS-CoV-2相关的ARDS具有强大的免疫学成分,因此许多研究人员正在利用针对IL-6,TNF-α和CCR5的单克隆抗体。然而,用昂贵的单克隆抗体靶向单个细胞因子可能是一种不太实用的方法。考虑到环磷酰胺在包括自身免疫疾病在内的各种环境中以及在单倍体相合后干细胞移植中的公认作用,我们建议使用环磷酰胺作为免疫调节剂。环磷酰胺能耗尽细胞毒性和效应T细胞群,同时相对保留调节性T细胞。环磷酰胺是目前研究的单克隆抗体的一种较低成本和有效的替代品。


关键词:环磷酰胺  调节性T细胞  ARDS SARS-CoV-2 COVID


SARS-CoV-2病毒可在全球范围内造成进一步的死亡,并且以后仍可能流行。 鉴于可靠疫苗的开发可能会延迟,因此需要着重于制定减轻疾病严重程度的策略。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是感染三种高致病性人类冠状病毒(COV)(SARS-COV-1、中东呼吸综合征(MERS-COV)和目前的SARS-COV-2之一的患者中最常见的死亡原因。下呼吸道具有大量表达的血管紧张素转换酶2(ACE2)受体,易于与冠状病毒结合。有关当前SARS-CoV-2大流行的早期数据表明,入住ICU的患者中有60%需要机械通气,而在ICU中接受治疗的患者中约40%被诊断出ARDS。如果可以预防或减轻ARDS,可以预期SARS-CoV-2相关死亡率会大大降低。


ARDS的免疫学基础:

在SARS-CoV-2感染的早期阶段,协调良好的免疫反应对于有效清除病毒是非常重要的。然而,SARS-CoV-2感染后期,失调,旺盛的免疫反应可能导致过度炎症性急性肺损伤和ARDS。在以前的SARS-CoV-1流行中,免疫病理改变被证实与ARDS的发生和发展有关。通常,肺部感染后,肺泡巨噬细胞分泌IL-6,IL-12,TNF-α和干扰素。然后,作为响应,组织中驻留的细胞毒性T细胞,Th1细胞和Th17细胞分泌更多数量和多样性的细胞因子。这些增加的细胞因子水平不仅增加了T细胞的细胞毒性作用,而且还对循环单核细胞和中性粒细胞起到趋化因子作用。尽管ARDS的严重程度因具体情况而不同,但对感染性病原体的反应是非特异性的。使用甲型流感病毒的小鼠实验表明,极高的病毒剂量可诱导广泛的NETs,是诱捕和固定病原体的一种机制。有可能的是,高病毒载量可能导致更广泛的“ NETosis”,从而导致附带损害并最终损害肺泡处的气体交换。鉴于SARS-CoV-2具有很高的复制潜能,很可能是由于肺部病毒负荷过高而导致大的炎症反应,这可能是致命的。


理想情况下,“促炎”和“抗炎”之间要取得平衡。 Th1,Th17和M1极化的巨噬细胞等细胞具有促炎作用。调节性T细胞(Treg)和M2极化的巨噬细胞等细胞具有抗炎和再生作用。在ARDS之类的情况下, 平衡已经明显转变为有利于促炎。对SARS-CoV-1感染患者的研究表明,在罹患ARDS的患者中促炎性细胞因子水平升高。在各种辅助性T细胞中,调节性T细胞是特殊的,Treg表达CD4 + CD25 + FoxP3,并产生抗炎细胞因子IL-10。 有证据表明,Treg具有下调TNF-α,IL-2和IL-8的能力。因此,操纵T细胞群以提高Tregs的比例可能是减轻急性肺损伤的一项有价值的测试。


现有证据表明,Th17:Treg比值的升高是促炎症的,有利于ARDS的发生。事实上,Th17/Treg比值被认为是ARDS的预后指标。值得一提的是,在感染SARS-CoV-2的患者中偶尔出现噬血细胞现象证明了巨噬细胞的过度活化,而巨噬细胞的活化又可以归因于T细胞的过度增殖和活化。


免疫调节作为抗ARDS的一种选择:

令人鼓舞的是,在SARS-CoV-2相关的ARDS研究中,调研了IL-6拮抗剂(例如托珠单抗)TNF-α拮抗剂,例如英夫利昔单抗和依那西普。诸如托珠单抗之类的药物和其他靶向单克隆抗体可以很好地靶向特定的细胞因子。然而,ARDS是一种涉及多种促炎性细胞因子的高炎症性疾病,因此我们假设靶向单一细胞因子可能是一种较差的方法。环磷酰胺的使用会通过迅速耗尽效应T细胞而触及高炎症状态的根源。


环磷酰胺作为一种烷基化剂在多种肿瘤特异性化疗方案中的作用引起人们的关注。环磷酰胺也已被大量文献证明在各种具有合理毒性特征的自身免疫性疾病中作为免疫调节剂还具有其他作用。具有合理毒性特征的环磷酰胺也已被大量文献证明在多种自身免疫性疾病中具有其他作用如免疫调节剂。


当其他药物在严重的风湿性疾病中也失败时,环磷酰胺已被用作有效的抢救疗法,而风湿病也有免疫发病机制。由于针对特定细胞因子的靶向单克隆抗体的发展,这种使用在过去十年中有所减少。


如果将环磷酰胺作为SARS-CoV-2中ARDS的预防/缓解策略,需要考虑环磷酰胺的理想给药剂量和最佳给药时机。在各种条件下使用的环磷酰胺的剂量差异很大。 移植后环磷酰胺的使用的剂量高达50 mg / kg。然而,考虑到我们的目标是减少细胞毒性T细胞而不是完全消除,我们可以使用较低的剂量。例如,当将环磷酰胺用作多发性硬化症的免疫调节剂时,其应用剂量要小很多倍。关于环磷酰胺的理想时机,最好等到ARDS被认为不可避免时再开始使用。这将是在急性肺损伤开始时,患者尚未完全建立ARDS。此外,将采用一次性剂量,而不是像恶性肿瘤那样采用多次剂量。为了防止细菌和真菌的机会性感染,使用类似干细胞移植环境的广谱抗生素是可取的。


有趣的病例报告描述了一位年轻患者,该患者接受了包括环磷酰胺在内的方法治疗肾小球肾炎。该患者肺部在计算机断层扫描成像中被发现患有磨砂玻璃样混浊,随后被检测为SARS-CoV-2阳性。使用环磷酰胺有可能避免了特定病人出现严重的肺部症状。


如果发现使用环磷酰胺的策略可以有效缓解/预防SARS-CoV-2相关的ARDS,则可以立即将其在全球范围内应用。与单克隆抗体不同,环磷酰胺的成本非常低廉。此外,使用现有的制药基础设施可以快速提高环磷酰胺的产量,而在短时间内大规模生产单克隆抗体可能不太现实。


原文出自:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030698772031063X

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