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饲养管理

近交系实验动物遗传学质量控制

2020年06月11日 浏览量: 评论(0) 来源:《遗传标记在实验动物遗传质量控制中的应用》 作者:宋国华 责任编辑:yjcadmin

一、基本概念

近交系(inbred strain)是指经至少连续20代的全同胞兄妹交配培育而成,品系内所有个体都可追溯到起源于第20代或以后代数的一对共同祖先。经连续20代以上亲代与子代交配与全同胞兄妹交配有等同效果。

近交系的近交系数(inbreeding coefficient)应大于99%。

这种动物在自然界里并不存在,是经人工专门培育而成。

以上定义对于小鼠是非常严格的。但是对于其他物种的动物有时需要加以区

别。在某些情况下“近交系”的名称仅仅说明了该品系内的遗传差异性降低了。这种情况出现在品系的近交代数在各繁殖线上少于20代。但是该系的某一条繁殖线上所有个体间的异体植皮获得成功。两代之间间隔时间特别长的动物也许只要通过几代的兄妹交配繁殖就能使用“近交系”这个名称。

近交系的亚系(substrain)分化是指一个近交系内各个分支的动物之间,已经发现或十分可能存在遗传差异。通常下述3种情况会发生亚系分化:

1.在兄妹交配代数达40代以前形成的分支(即分支发生于F20-F40)。

2.一个分支与其他分支分开繁殖超过100代。

3.已发现一个分支与其他分支存在遗传差异。产生这种遗传差异的原因可能是残留杂合、突变或遗传污染(genetic contamination)(即一个近交系与非本品系动物之间杂交引起遗传改变)。由于遗传污染形成的亚系,通常与原品系之间遗传差异较大,因此对这样形成的亚系应重新命名。

二、近交系动物遗传特征

近交系动物具有同基因性、遗传组成均一、长期遗传稳定性、个体性、背景资料和数据较完善等特点。

(1)基因纯合性:在一个近交系内的所有动物的基因位点都应当是纯合子,在本品系内任何个体交配的后代也应当是纯合子,即基因型一致,遗传特性相同。

(2)遗传物质同源性:是指同一个近交系中的所有个体在遗传上是同源的,可追溯到一对共同的祖先。同一品系内的个体间的皮肤或肿瘤移植不会被当做异己来排斥,各个体间的基因位点及位点的分型是完全一致的。

(3)表现型的一致性:近交系动物任何可遗传的体征都应是一致的,如生理、生化以及组织学、形态学上的特征(毛色、体重等)甚至行为的类型都趋于一致。

由于近交系动物有以上优点,排除了一些对实验结果的不必要干扰。常常首选为哺乳动物遗传、发育、免疫机制、病理、药理学等方面诸多研究的理想材料,为人类疾病研究作出重要贡献。

虽然在培育、保种和繁殖生产过程中,都有严格的要求,但由于影响遗传变异的因素很多,仍然存在着发生基因突变、遗传漂变或遗传污染等因素引起其遗传性的改变。对于新引进的动物,或新培育的品系,更需要摸清其遗传概貌。无品系间遗传污染是近交系动物的基本要求,是保证实验结果准确可靠的必要因素。因此,建立遗传质量监测手段,对确保近交系动物的遗传质量是必不可少的。

三、繁殖

在近交系动物的育种和保种过程中,采用的繁殖手段是将亲缘关系比较近的个体进行交配,如“兄妹、母子和父女”之间的交配等。近亲繁殖的目的在于增强纯合性。其结果是纯合子数量增加,而杂合子数量减少。这种近亲交配的程度常用“近交系数”表示。近交系数是指群体中某个体通过遗传携带两个同源等位基因(同一基因的拷贝)的几率。近交系数的大小可以根据谱系图计算的途径分析法来进行计算。

以图1-2的谱系图为例,我们来看x个体的近交系数是如何计算的。如果i个体先前没有近交,则d和e从i接受某个同源等位基因的几率为1/2;如果在i之前有近交发生,则为1/2+1/2Fi=1/2(1+Fi)。a从d或b从e获得这个等位基因的几率各为1/2。x从a或从b获得这个等位基因的几率同样各为1/2。基因从i通过d和a到x的几率为(1/2)2;通过e和b到x的几率也为(1/2)2。因此,x从i接受两个同源基因的几率等于d和e获得同源基因的几率乘以通过d到x的几率,再乘以通过e到x的几率,即:

同样x从j处获得某同源基因的几率为:

因此x从i或者j获得两个同源基因的几率为:

一般公式为:

这里n1和n2是除共同祖先之外每条途径上的亲代个体数,Fa是共同祖先本身的近交系数。

上面简单介绍了一种有谱系记录个体近交系数的计算方法。但是在实际培育过程中,近交系数往往达不到理论值。这是因为培育时常选择生育力较强的个体留种繁殖,因而个体带有杂合基因的几率有所增大。

理论上近亲繁殖时每代的近交系数已被Wright计算出来。兄妹近亲交配,在前10代近交系数增长迅速,10代以后增长速度逐渐缓慢。在理论计算上永远不能达到100%的近交系数。小鼠标准化遗传命名国际委员会对“近交品系”的定义解释为连续的兄妹交配最少要求20代。这样近交系数能达98.6%,亦就是平均任何一个个体已达到98.6%以上的纯合子基因,剩下1.4%的非同源基因很可能就是杂合基因。说明它在遗传上已达到高度的一致性,这时已经形成一个“纯系”。因此,近交的遗传效应就是减少杂合性,增加纯合性,使每个个体都有一致的遗传组成。

在近亲繁殖的实践中,通常伴随着遗传缺陷的出现。生命早亡增多,动物体质普遍较差,并且较容易感染疾病,生产能力减退和隐性基因暴露增多,这个现象叫“近交衰退”。这种有害影响是由于若干对不利的隐性基因纯合造成的,如不能产生正常生活所需要的酶,或者产生不正常的蛋白质或其他化合物,或激素的不平衡等。随着近交系数的增加,近交衰退程度也增加,直到近交系数接近100%为止。高度近交后形成的品系具有稳定的生育能力,如果近交系生育能力下降,通常是由于环境因素或新的有害突变基因造成的。如果生育能力增加,则说明有可能发生了遗传污染。

近亲繁殖中有许多因素能影响纯合的程度,如连锁、选择有活力的动物交配和自发变异,这些都会干扰纯合品系的形成。在同源染色体对上的基因位置越近就越少发生互换,因而调查时常常需要一个相当长的时间,以等待适宜的互换发生,这样才有可能得到高度的纯合。选择较为有活力的动物用于交配时,则倾向于推迟纯合性,因为有活力与杂合性相关。自发变异可能在任何时候发生,从而降低该品系的纯合性。因此必须继续进行近亲繁殖并随时注意是否有新变异发生。即使在已经建立起来的良好品系中,亦得严加注意。这就需要使用遗传质量检定的方法对繁殖保存的近交动物进行定期的测定。

选择近交系动物繁殖方法的原则是保持近交系动物的同基因性及其基因纯合性。不管是引进还是自己培育近交系动物,一般采用以下3种方法进行繁殖(图1-3):

1.单线法  见图1-3A,即从近交系原种选出3~5对兄妹进行交配,从中选出生产能力最好的一对进行繁殖。从子代中再选出3~5对进行繁殖。然后从中选出一对作为下一代的双亲,依此类推。此法个体均一性好,缺点是选择范围太小、易发生断代的危险,在实践中一般不予采用。

2.平行线法  见图1-3B,即从原种选出3~5对兄妹进行交配,每对生产的子代中都要选留下一代种鼠。平行向下延续。此法优点是选择范围大,有利于种的维持。其缺点是个体不太均一,易发生分化,长期下去可使动物分成不同的亚系。

3.优选法  见图1-3C,这种方法保留了上述两种的优点,克服了两个方法的缺点。每代选6对,每对都选自同一双亲的子代同胎兄妹,在繁殖过程中,每一代均保持6对,当某对不怀孕或生产能力低时,则可以从另一对所生的后代中选择优良者加以代替。这种代替,可以是一对,也可以从雌雄中选一只。


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