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疾病与药物研究

文献解读丨ACE2脱落导致患老年疾病的COVID-19患者预后不佳

2020年08月21日 浏览量: 评论(0) 来源:集萃药康 作者:集萃药康 责任编辑:admin
摘要:基于已报道的SARS-CoV-2研究成果,葡萄牙学者Sofia D. Viana在《ACE2 imbalance as a keyplayer for the poor outcomes in COVID-19 patients with age-relatedcomorbidities – Role of gut microbiota dysbiosis》一文中,总结了老年疾病(心血管疾病、慢性肾病、心脏代谢等疾病)患者感染SARS-CoV-2预后不佳(病情更为严重、死亡率更高)的机制(图1),并提出了潜在的治疗思路。

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2019年冠状病毒疾病(Coronavirus Disease 19, COVID-19)是由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的一种大流行性疾病,其典型症状为发烧、咳嗽、气短,并逐渐演变成肺炎,最终导致死亡。

基于已报道的SARS-CoV-2研究成果,葡萄牙学者Sofia D. Viana在《ACE2 imbalance as a keyplayer for the poor outcomes in COVID-19 patients with age-relatedcomorbidities – Role of gut microbiota dysbiosis》一文中,总结了老年疾病(心血管疾病、慢性肾病、心脏代谢等疾病)患者感染SARS-CoV-2预后不佳(病情更为严重、死亡率更高)的机制(图1),并提出了潜在的治疗思路。

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图1 ACE2脱落导致COVID-19预后不佳的分子机制

病毒SARS-CoV-2的宿主受体为血管紧张素转换酶2(Angiotensin Converting Enzyme 2, ACE2), 其具有负调控肾素-血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System, RAS)的功能。RAS是一个严格控制的系统:肝脏产生和分泌的血管紧张肽原,经肾素作用,裂解成为十肽的血管紧张肽I(Angiotensin I, Ang I), 随后又在ACE催化作用下,裂解产生RAS的主要生物活性成分——八肽的血管紧张肽Ⅱ(AngiotensinⅡ, AngⅡ), 其可与AngⅡ的I型受体(Ang IIReceptor TypeⅠ, AT1R)结合作用,促进血管收缩、血压升高、氧化加速、炎症加剧,以及组织纤维化加重;AngⅡ也可与AngⅡ的Ⅱ型受体(AngII Receptor TypeⅡ, AT2R)结合,其作用与AT1R相反。ACE2通过催化Ang II转化为血管保护七肽(vasoprotective heptapeptide,Ang 1-7), 进而激活与Ang II作用相反的Mas受体(MasR), Ang 1-7也可作为AT1R的拮抗物质,即ACE2多途径负调控RAS。

病毒SARS-CoV-2识别ACE2感染宿主的过程,伴随着ACE2的裂解与脱落,则AngⅡ含量升高,Ang 1-7含量降低,使得ACE/AngⅡ/AT1R轴作用显著于ACE2/Ang1-7/MasR轴,导致组织损伤和炎症加速(图1右)。因患有心血管、心脏代谢等疾病,老年COVID-19患者的组织及脏器病毒感染前遭受着不同程度的损伤,病毒感染后,进一步的组织损伤是导致携带老年性疾病的COVID-19患者预后不佳的主要原因之一。

另一方面,ACE2还具备介导中性氨基酸色氨酸(Trp)运输的作用。ACE2完整性破坏,无法充当肠道B0AT1载体的分子伴侣,阻碍了Trp的转运,并通过影响mTOR途径,下调小肠抗菌肽(AntiMicrobial Peptides, AMPs)表达量,随后,肠道菌群失调、屏障通透性增加(肠漏),最终导致局部免疫功能下降(图1左)。肠道菌群失调、肠漏可增加动脉粥样硬化、心血管疾病、慢性肾病等老年性疾病的死亡风险,是老年性疾病患者感染SARS-CoV-2预后不佳的另一重要原因。

基于ACE2对SARS-CoV-2侵染的重要作用,以及COVID-19患者病情恶化的机制,Sofia D. Viana提出了一些治疗策略:

(1)使用可溶性ACE2,如rhACE2;

(2)使用ACE2阻滞剂;

(3)使用Ang 1-7受体激动剂;

(4)使用ACE抑制剂;

(5)利用益生菌或益生菌活性因子改善患者肠漏和肠道菌群失调。

其中一些治疗策略已进入临床试验阶段,期待更进一步的研究进展,帮助人类早日战胜COVID-19。


原文链接:https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101123

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