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疾病与药物研究

阿尔茨海默病致病基因之TREM2

2020年10月14日 浏览量: 评论(0) 来源:赛业生物 作者:小赛 责任编辑:admin
摘要:赛业生物专栏《Gene of the Week》每周二为您介绍一个基因,让您每周快速了解一个基因,期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是TREM2基因。该基因编码髓样细胞触发受体2,该蛋白是一种跨膜蛋白,在大脑中由小胶质细胞产生,主要调节小胶质细胞的生存和活化。与多囊脂膜骨发育不良伴硬化性白质脑病(Nasu-Hakola Disease, NHD),阿尔茨海默病(Alzheimer Disease, AD)以及额颞叶痴呆(FTD)等疾病相关。

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基因是很多人类疾病的内在因素,对疾病相关基因的研究是生命医学研究领域的主流,如何快速了解研究疾病相关的基因以及这些基因的概况?一篇篇去读文献搜集筛选实在耗时耗力,赛业生物专栏《Gene of the Week》每周二为您介绍一个基因,让您每周快速了解一个基因,期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是TREM2基因。 

基因基本信息

备注:标有√的意为赛业红鼠库有该种保存状态的小鼠

图1:人和小鼠TREM2基因结构。人的TREM2有两种蛋白表达形式,较长的包含胞内域,较短的删除了四号外显子没有胞内域,功能也有所不同。来源:NCBI

TREM2基因研究概况

该基因编码髓样细胞触发受体2,该蛋白是一种跨膜蛋白,在大脑中由小胶质细胞产生,主要调节小胶质细胞的生存和活化。与多囊脂膜骨发育不良伴硬化性白质脑病(Nasu-Hakola Disease, NHD),阿尔茨海默病(Alzheimer Disease, AD)以及额颞叶痴呆(FTD)等疾病相关。该基因的突变会导致阿尔茨海默病的发病概率提高到正常水平的三倍。 

TREM2的配体主要有APOE, HDL, LDL以及Aβ等。而TREM2则与DAP12结合,一旦被配体激活,就会引起DAP12胞内域中ITAM的磷酸化,进而调控细胞的增殖,生存以及炎症等信号通路。

图2. TREM2信号通路。
来源:10.1186/s13024-018-0298-9 

已经发现的TREM2突变有67种,其中11种是NHD的病因;有40种与AD有关系,但只有1种是明确病因,8种是风险因子;8种是FTD的病因,3种是风险因子。Q33X是上述疾病共同的致病突变。

图3. TREM2蛋白结构及突变位点。
来源:ALzforum 

全长的TREM2经过ADAM剪切为可溶形式后进入细胞间隙,激活小胶质细胞,从而增强细胞的生存能力经过剪切后的;正常功能的TREM2对Aβ的产生也有抑制作用。

图4:可溶性TREM2的功能。
来源:10.3389/fnagi.2019.00328 

TREM2基因在人体组织的表达

图5. 人和小鼠TREM2基因mRNA相对表达量(同物种内部比较,小鼠和人之间无可比性)。数据来源:NCBI。 

推荐文献:

[1] Gratuze M , Leyns C E G , Holtzman D M . New insights into the role of TREM2 in Alzheimer's disease[J]. Molecular Neurodegeneration, 2018, 13(1).

[2] Yingyue Z , Ulland T K , Marco C . TREM2-Dependent Effects on Microglia in Alzheimer's Disease[J]. Frontiers in Aging Neuroence, 2018, 10:202-.

[3] Ulland T K , Colonna M . TREM2 — a key player in microglial biology and Alzheimer disease[J]. Nature Reviews Neurology, 2018, 14.

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