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疾病与药物研究

癌症转化研究的当前方法

2020年11月16日 浏览量: 评论(0) 来源:中国实验动物信息网 作者:李晓菲译 责任编辑:admin
摘要:临床前筛查工具的最新发展,可以更可靠地预测候选治疗药物的临床效果和不良事件,已经开创了药物开发和筛查的新时代。但是,考虑到这些模型的迅速发展,这些转化研究工具的独特优点值得仔细评估,以便为临床研究人员提供适当的信息,采用加速而合理的方式进行临床前筛查。这篇综述从作为治疗反应筛选平台的适用性、代表药效学和药代动力学药物特性的能力等方面评估了既有的和新兴的临床前方法的预测效用,最后对这些模型的转化局限性和益处进行了讨论 。为此,我们将描述有关细胞培养,类器官,体内小鼠模型和计算机计算方法的最新文献。我们将特别关注文献中的分歧和未满足的需求,以及该领域目前取得的进展和创新,例如联合临床试验和未来的改进途径。

摘要:临床前筛查工具的最新发展,可以更可靠地预测候选治疗药物的临床效果和不良事件,已经开创了药物开发和筛查的新时代。但是,考虑到这些模型的迅速发展,这些转化研究工具的独特优点值得仔细评估,以便为临床研究人员提供适当的信息,采用加速而合理的方式进行临床前筛查。这篇综述从作为治疗反应筛选平台的适用性、代表药效学和药代动力学药物特性的能力等方面评估了既有的和新兴的临床前方法的预测效用,最后对这些模型的转化局限性和益处进行了讨论 。为此,我们将描述有关细胞培养,类器官,体内小鼠模型和计算机计算方法的最新文献。我们将特别关注文献中的分歧和未满足的需求,以及该领域目前取得的进展和创新,例如联合临床试验和未来的改进途径。


细胞培养:长期以来,细胞培养一直是发现癌症基因改变、识别异常信号通路、筛选新的化学实体作为潜在的化学治疗剂的平台。传统细胞培养存在许多缺点,如缺乏三维结构、药物反应性的变化、反复传代时的生长变化,以及药物代谢和转移研究的局限性;目前关于癌细胞生物学的大多数知识是通过细胞培养发现的。大量研究表明,细胞培养系统可以模拟原发性肿瘤的基因组和转录组变化。例如,Barrentina等人利用DNA拷贝数和基因表达模式来确定人类细胞系文库(947个细胞系)与相应组织原发肿瘤之间的等效性。他们报告了除少数细胞系外,其他所有细胞系的DNA拷贝数(r = 0.77),基因表达模式(r = 0.60)和点突变频率(r = 0.71)呈正相关。根据基因表达谱,随后对该细胞系文库进行药理研究,发现了几个以前无法识别的基因和与药物反应相关的细胞特征。例如,芳烃受体(AHR)的表达与NRAS突变细胞系中MEK抑制剂的增强反应相关。

当前癌症转化研究模型的优缺点比较。对于每个模型,时钟和美元符号的数量对应于建立和维护模型的准备时间和相对成本。同样,颜色编码表明了模型在多大程度上适合于特定类型的转化研究(暗红色表示不适合,深绿色表示非常适合)。


然而,细胞培养系统的一个中心问题是,尽管驱动突变通常被保存下来,但长时间的培养会导致二次基因组改变,包括拷贝数变异和转录组漂移。事实上,这些类型的培养条件诱导的改变可以导致与临床样本不同的多耐药基因的变化。进行这项观察时,首先评估了80多个未经治疗的原发性卵巢癌样本,并将其与NCI-60小组的其他癌症类型进行了比较,并评估了380多个MDR相关基因的表达谱。这些作者将他们的分析扩展到包括结直肠癌、乳腺癌、转移性黑色素瘤和胶质母细胞瘤在内的其他几种癌症类型,这同样证明了来自原发肿瘤的培养细胞比来自同一起源的不同原发肿瘤的细胞对更相似。这表明,尽管有体外培养条件的影响,培养的细胞仍能保留原发肿瘤的基因组特征。除了长时间的培养条件影响外,传统的2D细胞系统还有其他缺点。例如,缺乏包括基质细胞和基质成分在内的细胞外结构,可改变培养的癌细胞的固有生物学过程并改变其对治疗药物的反应。研究表明,肿瘤间质细胞和细胞外基质介质的加入可以促进肿瘤的生长,刺激血管生成,有利于炎症环境,并促进耐药性。基于这些和其他原因,开发了三维组织培养和类器官系统。


有许多研究已经证明了将基质细胞和基质成分结合在一起可以对癌细胞的治疗反应产生影响。在某些情况下,这涉及开发新颖的培养系统。 例如,最近发表的一项研究描述了利用传统细胞培养以及结合了细胞外基质(ECM)的定制系统开发3D肿瘤入侵模型的过程。在这项研究中,作者使用高度转移性胰腺导管腺癌(PDAC)细胞作为模型。简而言之,开发了一种装配式的平台,该平台的涂层涂有ECM,并以96孔形式排列,在该平台上接种了悬浮在I型胶原蛋白寡聚物中的肿瘤细胞。在寡聚物开始聚合后,在96孔板底部形成了一个塞子状的肿瘤隔室,可以在其上覆盖培养基,药物和与癌症相关的成纤维细胞(CAF)。添加CAF会导致PDAC细胞和CAF的表型发生显著变化,以及基质重塑,重要的是,明显侵袭周围的基质。还检查了上皮到间充质转变(EMT)的标志物,并暗示了EMT独立的侵袭表型。使用Hoechst 33342,Click-iT EdU和Mito Tracker Red进行了10种不同剂量吉西他滨的概念验证药物筛选治疗方案(分别评估了核变化/浓缩,增殖和线粒体代谢)。他们的结果揭示了吉西他滨对细胞增殖的影响,尽管对侵袭只有中等程度的影响。基于这些数据,作者能够将该系统作为一个潜在可行的药物筛选平台进行初步验证。他们还指出,与其他已建立的迁移/侵袭/转移模型相比,该系统在球体和基质成分的标准化方面具有明显的优势,可用于高通量/高含量筛选。


使用细胞培养作为临床预测模型的另一个缺点是在单细胞谱系环境中发生的药物代谢程度最低。药物代谢,特别是细胞色素P450介导的药物代谢,可能产生活性和非活性代谢产物的混合物,最终有助于研究化疗药物的药理作用。复杂的新陈代谢在细胞培养系统中消失了。 此外,缺乏正常的组织培养控制是一个重要因素。虽然在分析单基因差异时,利用同源重组可以产生等基因细胞系以提供一个比较细胞系,但这种技术仍然受到细胞培养效应的阻碍。研究表明,在2D或3D条件下,相同的等基因细胞系在细胞扩增和药物敏感性方面可能存在显著差异。例如,根据细胞是在2D还是3D条件下培养,等基因DLD1 KRAS +/-,KRASG13D /-,PIK3CA +/-和PIK3CAE545K /-结直肠癌细胞系对MEK抑制剂PD 0325901表现出明显不同的生长动力学和敏感性。 尽管它们具有相同的等基因状态。由于这些限制,出现了其他组织培养方法,它们可以更紧密地概括临床异质性,同时限制人工细胞培养的效果。


类器官:类器官是传统组织培养技术的进步,旨在更紧密地模仿原发性肿瘤的3D结构。Hans Clevers将类器官定义为一种由干细胞生长而成的三维结构,由器官特异性细胞类型组成,通过细胞分类和空间限制的谱系组合进行自我组织。” 正如在这个传统定义中所指出的,类器官可以来源于胚胎干细胞、成体干细胞或多能干细胞。利用饲养细胞和Ras同源激酶抑制剂,也可以有条件地将体细胞重编程并培养为类器官。此方法不应与体细胞重编程相混淆,体细胞重编程涉及使用体细胞核移植(SCNT)、细胞融合、多能干细胞提取物暴露或iPSC技术等技术使体细胞生成诱导多能干细胞(iPSC)。先前已证明可以从多种肿瘤类型中建立类器官,例如结肠癌,胰腺癌,食道癌,肝癌,子宫内膜癌,乳腺癌和前列腺癌,所有这些都需要使用不同的培养基成分。


先前的研究表明,类器官不仅可以在体外环境中而且在注射入免疫功能低下的小鼠后,都可以维持源自原发性肿瘤的相似组织病理学特征,从而使其成为验证体外和更复杂体内系统获得的药物反应的有效工具。它们更好地概括肿瘤结构的能力可能对预测针对2D细胞系的新型和常规抗癌疗法的反应具有更大的影响,从而为药物开发和个性化药物开辟了道路。然而,类器官不是没有缺点。 就像将要讨论的那样,它们在技术和时间上比传统的细胞培养要稍微多一些,容易受到过度生长和传代的影响,并且具有与细胞培养有关的药物代谢相似的局限性。


通常,类器官有许多重要特征,使其与传统细胞培养和动物模型不同。它们自我组织并模仿起源组织的一般结构,重要的是,在连续的传代过程中保持这些特征。这种更为相关的体外模型为研究肿瘤进展、治疗反应性以及与免疫系统和肿瘤微环境的相互作用提供了有利条件。此外,类器官的形态稳定性使其可以与其他强大的技术(例如CRISPR / Cas9和单细胞分析)结合使用。从正常组织和肿瘤组织产生类器官的最常见方法是使用补充了生长和选择因子的条件培养基,从切除的组织或活检组织中分离出成年干细胞。大多数类器官培养基都补充了R-spondin,Wnt,表皮生长因子(EGF)和Noggin,以及ALK(间变性淋巴瘤激酶)抑制剂A83-01,p38抑制剂SB202190和烟酰胺。Lgr5是一种G蛋白偶联受体,存在于干细胞上并与R-spondin结合,而Wnt(即Wnt-3A)是Lgr5 +干细胞上存在的卷曲蛋白受体的配体。


但是,考虑到癌症基因组的动态性和异质性,类器官要考虑的中心问题是,类器官在多大程度上反映了亲代肿瘤的遗传和突变特征?遗传在研究/治疗期间的稳定性如何? 换句话说,类器官生长环境的条件和半人工培养条件是否会导致肿瘤偏离其固有的遗传突变进化


模拟肿瘤发生和肿瘤演化:如前所述,对肿瘤进化和发展的日益关注引起了对设计能够模拟这些过程的系统的需求。就遗传操纵而言,类器官似乎是一个灵活的系统,因此可以用作发现参与肿瘤发生的新基因的平台。使用了CRISPR-Cas9基因编辑策略来敲除小鼠和人类结肠直肠肿瘤的肠道类器官中的基因。在评估癌症驱动基因功能方面,尤其是在成本和时间方面,该系统具有优于基因敲除小鼠模型的优势。从确定的基因库中,他们选择了29个候选肿瘤抑制基因(包括Trp53、Smad4和Pten)进行功能丧失研究。他们使用来源于小鼠肠道肿瘤的类器官,这些类器官具有突变的APC和突变的Kras背景(APCΔ716,Kras + / G12D)(均为大肠癌中常见的突变基因),用含有Cas9和GFP的慢病毒载体转染类器官,然后用含有肿瘤抑制候选基因gRNAs的病毒颗粒进行慢病毒转导。一旦建立起来这些集合的、功能丧失的类器官模型,它们就被移植到NOD/SCID/γ链(NSG)小鼠体内进行后续研究。重要的是,他们为结直肠癌开发的系统是一种创新的策略,可以利用类器官来操纵驱动基因,从而发现其他关键的驱动基因并评估治疗方法。从分离自正常肠隐窝和结直肠癌的多个单细胞中建立了类器官。在这项研究中,从三个未经治疗的患者的不同部位分离出肿瘤碎片,以类器官的形式生长,并通过流式细胞术进行分类,以产生单个细胞用于后续的类器官培养。利用全基因组测序或靶向基因面板测序获得的突变数据构建了系统发育树,其中包括360个已知的癌症基因。还检查了单细胞来源类器官的甲基化模式,表观遗传学分析和药物敏感性。有趣的是,单细胞来源的类器官表现出广泛的遗传异质性。前述研究表明,基于类器官的系统可用于构建单个细胞的复杂系统发育和突变特征谱,这些特征谱可概括肿瘤的突变动力学。 因此,可以使用类器官来定位突变过程,该过程可以预测肿瘤随时间推移对环境或治疗剂的反应性。


药物筛选和药物发现平台:除了在剖析肿瘤发生和癌症发展方面的用途外,类器官模型还可以用于研究肿瘤对癌症化学治疗剂的反应。这通常需要构建一个从大量肿瘤样本或活检中建立的类器官库或生物库,并在药物筛选之前进行基因表达谱分析,这在技术上是复杂的。目的是建立一个由患者衍生的有机物(PDO)肿瘤模型,该模型忠实地再现患者肿瘤的基因型、表型和治疗反应,以便它能够用于研究新的和现有的药物以及耐药性。基因表达分析和治疗性分析的结合现在更容易用于表征和验证类器官。研究在几个需要考虑的重要方面有所不同:生物库的大小、原发肿瘤样本的生长效率、培养条件、用于表征类器官基因表达的方法、与原发肿瘤的相似性、筛选的药物的数量和类型以及治疗结果。综上所述,类器质与人类患者一样,表现出基因型和表型的异质性,在某些情况下,类器官再现了临床反应。


小鼠模型:一般来说,肿瘤的发展是一个渐进的过程,由癌基因或抑癌基因等驱动基因的突变所推动,这些突变最终为肿瘤的生存提供了进化优势。考虑到可以突变的驱动基因数量,肿瘤是异质的并不奇怪,它包含许多亚克隆,它们在克隆进化过程中采用自我选择、自我繁殖的方式。除了遗传变化外,肿瘤的微环境,免疫系统,外源毒素和环境异源生物,癌症化学疗法以及微生物群都可以影响肿瘤在生长和进化过程中所经历的突变过程。因此,拥有一个模型系统,通过该模型系统可以绘制逐步突变变化的生物学结果,并预测未来的突变,这一点非常重要。深入了解此过程可能有助于发现药物和对患者进行量身定制的治疗。在以下各节中,将回顾当前在癌症研究中使用的不同小鼠模型,并讨论每种系统的代表性研究,优缺点。 对于每种模型,我们将考虑其研究的适用性:肿瘤的进化和异质性,转移,免疫-肿瘤相互作用以及作为药物发现和筛选平台的适用性。


异种移植和同基因小鼠模型:几十年来,用于评估肿瘤生长和筛选常规化疗或候选药物的最基本和最常用的小鼠模型是简单的异种移植或同基因小鼠。通常,这些小鼠模型包括皮下注射人(异种移植)和小鼠(同基因)肿瘤细胞,而不考虑肿瘤起源器官(异位),或通过将肿瘤组织或细胞植入与肿瘤起源部位相对应的组织中(原位)。细胞培养-衍生异种移植小鼠和同基因小鼠建立所需的技术技能和时间较少,但与基因工程小鼠模型(GEMMs)或患者源性异种移植(PDX)小鼠相比,它们对患者治疗反应的预测性较低,这将在后续章节中讨论。


肿瘤演化与异质性:由于各种原因,将在平板上生长的人类肿瘤细胞注入小鼠体内的简单皮下异种移植小鼠模型并不是研究肿瘤进化的可靠工具。如前所述,在平板上生长的癌细胞是不可靠的肿瘤突变进展的预测因子,因为细胞系通过在人工组织培养板上重复繁殖获得了许多额外的突变。实际上,在没有肿瘤微环境和免疫影响的情况下,通过继续在细胞培养基上进行选择,癌细胞系往往会失去其异质性并变得更加均质。将人或小鼠癌细胞原位移植到小鼠体内,会产生更具代表性的肿瘤发展模型,因为植入的肿瘤所处的器官环境与最初产生肿瘤的环境相似。对于某些肿瘤类型,例如乳腺癌,原位植入的肿瘤片段是肿瘤发展和肿瘤微环境的更典型模型。由于小鼠肿瘤细胞可以接种或移植到免疫正常的小鼠体内,同基因小鼠模型是利用人癌细胞研究肿瘤演化和肿瘤异质性的一种改进。同基因小鼠是最早建立的体内肿瘤模型之一,1960年发现了小鼠白血病模型L1210,随后又建立了实体瘤同基因模型。Howard Skipper对这种白血病模型进行了广泛的药物和药代动力学筛选研究,该模型不仅证明了联合化疗可能优于单次治疗实验,而且给药时间对给定方案的疗效也很重要。不幸的是,同基因小鼠肿瘤的缺点是突变负载量低于同类人类肿瘤。通常,由于种间差异,小鼠肿瘤的异质性不及人类肿瘤。最终转化为基因表达谱,基线免疫浸润以及对药物治疗(包括免疫检查点封锁)的反应的差异。事实上,对结肠癌、乳腺癌、肾癌和黑色素瘤起源的同基因肿瘤的分析表明,即使是同一种癌症类型,模型之间也存在着巨大的差异,这表明广泛的同基因模型分析对于建立更具预测性的临床前模型是必要的。


转移:小鼠模型对研究转移的适用性仍然是一个充满挑战的领域。 毫不奇怪,将癌细胞系注入小鼠体内的异位小鼠模型很少导致转移。是由于肿瘤细胞与小鼠肿瘤微环境不匹配,缺乏免疫系统(即裸鼠和NSG小鼠)所致。对于将人类癌细胞注射到小鼠体内的异种移植模型尤其如此。 但是,将小鼠癌细胞同种异体移植到小鼠体内时,自发转移的发生率也很低。有趣的是,在静脉注射的情况下,注射部位在一定程度上决定了转移的程度和部位。在鼠的尾静脉中注射癌细胞会导致肺转移,门静脉注射会导致肝转移,心内注射会向大脑和骨骼扩散更多,等等。因此,这是否真正代表转移值得怀疑,因为由于给药途径,转移发展和进展的早期步骤被绕开了。有少数例子表明,注射人类癌细胞导致转移。这些细胞包括容易转移的人类癌细胞系,如MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞、KM12结肠癌细胞、A7和B16黑色素瘤细胞、PC-3前列腺癌细胞和SKOV3卵巢癌细胞。


免疫肿瘤相互作用:在讨论的所有模型中,异种移植对于研究免疫肿瘤相互作用的作用最差。同基因小鼠模型确实有一个完整的免疫系统,尽管它是一个小鼠免疫系统,并且可能无法近似人类肿瘤环境中观察到的相互作用类型。尽管如此,使用胃肠外或原位衍生的同系小鼠还是有优势的,包括较短的潜伏期,可重复性和遗传易处理性。有许多同基因小鼠模型被用来探索免疫肿瘤相互作用。最后,由于大量成熟的模型和免疫活性系统的优势,同基因模型已被广泛用作免疫治疗筛选的临床前工具,因此确定药代动力学(PK)和药效动力学(PD)参数能否准确地转化为人体临床试验至关重要。以同基因MC38荷瘤的C57BL/6小鼠为研究对象,证明该模型可用于临床早期抗PDL1抗体pembrolizumab剂量范围的选择。得出结论,抗体分布动力学、药物结合和解离、受体占有率和对广泛肿瘤生长率的剂量反应,都可以根据人体参数进行异基因比例缩放,并准确模拟临床环境来选择最低有效剂量的。


药物发现和药物筛选:异种移植和同基因小鼠模型被广泛用于评估传统治疗药物改变肿瘤生长或体积的能力。然而,就其对常规化学治疗剂的反应性而言,异种移植和同基因小鼠模型之间似乎存在分歧。 回顾性文献检索比较了细胞系,异种移植物和同系小鼠对三十一种不同细胞毒性癌症药物的反应,发现不同肿瘤类型的转归明显不同。对于所检查的四种实体瘤类型,结肠、乳腺、卵巢和非小细胞肺癌,将每种药物的临床前体外活性与肿瘤类型的II期反应率相关联。他们还计算了一种肿瘤类型的反应是否可以预测相同肿瘤类型,其他三种肿瘤类型或所有四种肿瘤类型的反应。在这种情况下,发现细胞系可以预测NSCLC,乳腺癌和卵巢癌的反应,而同系小鼠模型不能预测,而细胞系衍生的异种移植物可以预测NSCLC和卵巢癌,但不能预测乳腺癌和结肠癌。相比之下,对七种不同癌症类型的同基因模型(两种白血病模型和五种实体瘤)的筛选发现,同基因体内模型可以作为药物筛选的平台,特别是淋巴瘤、黑色素瘤和乳腺癌。与药物反应非常相似,用于评估药物药代动力学和药效动力学参数的同基因模型的预测价值取决于所研究的同基因模型和肿瘤类型。然而,综合起来看,这种细胞源性异种移植和同基因小鼠模型对药物反应的预测效用在不同癌症类型之间有显著差异,在黑色素瘤和淋巴瘤中有一些阳性结果,而在其他癌症类型如结肠癌、乳腺癌、卵巢癌和肺癌中的结果却令人失望。即使在同一癌症类型中,不同的同系肿瘤细胞系在乳腺癌以及肾癌和结肠癌中也表现出明显不同的分子特征和免疫学特征。


基因工程小鼠模型:基因工程小鼠或转基因小鼠最早是在1980年代初期,其技术的发展使得在将cDNA注入小鼠原核后能够稳定地将基因传给后代。最早对基因工程小鼠模型(GEMM)进行的研究表明,将癌基因(例如ERG,KRAS和MYC)插入转基因小鼠中会导致癌症的发展。在这些模型中肿瘤的发展是由基因操纵驱动的。正如将要讨论的,包括Cre/loxP基因沉默、病毒载体或CRISPR/Cas9基因编辑在内的新方法已经出现,它们显著改变了产生GEMMs的时间尺度。在暴露于环境因素(如致癌物、辐射)下,GEMMs也可诱发自发性肿瘤,这些因素可诱发基因中的单核苷酸变化并重现患者的肿瘤。GEMM的一些显着局限性在于,生成和传播它们需要专门的操作,既费时又昂贵,而且正如已经讨论的那样,与人类肿瘤的相似性较小。然而,GEMMs在分析肿瘤发生过程中的特定分子事件以及确定这些事件与治疗反应性之间的关系方面可以发挥重要作用。


患者来源的异种移植小鼠模型:患者起源的异种移植模型首次创建并发布于1969年, Rygaard和Polvsen首先切碎,来自74岁患者的结肠腺癌样品并将其注射到无胸腺裸鼠中。这个模型是五十多年前首次建立的,与细胞系衍生的异种移植物和同基因或转基因小鼠模型相比,有几个明显的特点。PDX模型作为一种有用的转化研究工具,其优点是能够保持原肿瘤的细胞和组织病理结构,从而重现患者体内观察到的异质性。与细胞系相比,这一特性使其成为研究药物疗效和开发的更好工具:事实上,由于特征标记的丢失,传统的细胞系衍生异种移植模型在药物筛选和药物临床前疗效评估方面存在很大的局限性,例如遗传和表观遗传的改变,导致与母体肿瘤的相似性极小。PDX小鼠是通过皮下或原位植入免疫缺陷小鼠中而产生的,与源自细胞系的异种移植相反。不同癌症之间的植入率和植入时间差异很大,可能会受到植入肿瘤的方法(即皮下,原位或肾囊)和小鼠品系的影响。PDX在全球临床前试验中普遍用于开发抗癌药物,以支持和验证转化为临床试验的过程。实际上,已经创建了许多全球PDX存储库,并且目前可用于临床前研究。


结论:此处讨论的每个工具在阐明肿瘤发生,确定药物靶标和确定药物疗效方面都起着重要作用。二维细胞培养在癌症研究中仍然有着重要的作用。实际上,细胞培养是在更详尽和更具预测性的体内模型之前筛选化合物和候选药物的一种简单而廉价的方法。 但是,就细胞培养本身而言,随着长时间的培养,其基因表达会发生变化,以至于其转化价值受到限制。细胞培养的主要用途是用于初步药物筛选/药物发现。尽管已经进行了使用细胞培养的癌症免疫学研究,但已有更好的系统可用。 同样,细胞培养也不是理想的转移研究方法,尽管有迁移,侵袭和转移分析,但它们缺乏小鼠模型的稳健性。


类器官是细胞培养的一种更精细的形式,可用于研究肿瘤的异质性。与细胞培养相比,类人动物似乎更是有效的和可预测的药物筛选和发现平台,但不及某些小鼠模型。与细胞培养相似,类器官不适合用于研究癌症的免疫功能或转移。


比较体内小鼠模型系统,包括异种移植,同基因,GEMM和PDX模型,发现每种模型都有其独特的优势和局限性。其中,细胞系衍生的异种移植小鼠模型在研究肿瘤异质性、肿瘤演化和免疫-肿瘤相互作用方面的价值最低,但在研究转移和药物作用方面已经取得了一些成功。在同一癌症类型中,该模型已证明了遗传组成和免疫学特征的显着差异,并且在多种适应症的同基因模型和人类受试者之间,药物反应结果也显示出差异。目前正在开发许多有前途的方法,这些方法已超出当前综述的范围,并扩展到临床癌症诊断,值得考虑它们在临床前癌症研究中的潜在用途。成像和光谱学的进步导致用于癌症检测和诊断的拉曼光谱和质谱等技术的完善。因此,可以想象这些技术可以与诸如PDX小鼠的小鼠模型一起使用,以检测转移性肿瘤的形成和循环中的肿瘤细胞,从而扩展了这些模型在癌症药物开发中的作用。


原文出自:https://link.springer.com/article/10.1007/s10555-020-09931-5

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