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饲养管理

动物实验室的AAALAC认证和GLP认证

2021年01月08日 浏览量: 评论(0) 来源:《医学动物实验技术》 作者:魏泓 主编 责任编辑:yjcadmin
摘要:国际实验动物评估和认证协会(AAALAC)是一个国际认证机构,主要致力于实验动物管理与使用的评估和认证,目前,AAALAC认证已成为参与国际交流、科研合作和竞争的重要基础条件。为了规范实验动物管理与使用,保证实验动物质量、福利和生物安全,并对实验动物管理与使用进行有效监督,本章从AAALAC认证的认证依据及主要内容、认证过程、认证结果以及AAALAC认证后的监督管理等方面对 AAALAC认证进行全面系统的介绍,从而为从事实验动物管理与使用工作的相关人员提供参考。

国际实验动物评估和认证协会(AAALAC)是一个国际认证机构,主要致力于实验动物管理与使用的评估和认证,目前,AAALAC认证已成为参与国际交流、科研合作和竞争的重要基础条件。为了规范实验动物管理与使用,保证实验动物质量、福利和生物安全,并对实验动物管理与使用进行有效监督,本章从AAALAC认证的认证依据及主要内容、认证过程、认证结果以及AAALAC认证后的监督管理等方面对 AAALAC认证进行全面系统的介绍,从而为从事实验动物管理与使用工作的相关人员提供参考。

AAALAC(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care, International)即国际实验动物评估和认证协会,是一家民间、非营利的国际认证机构,主要致力于实验动物管理与使用的评估和认证。AAALAC认证是实验动物质量、福利和生物安全水准的象征,也是国际前沿生物医学研究的质量标志,并已经成为参与国际交流、科研合作和竞争的重要基础条件。

AAALAC以《实验动物管理和使用指南》、《研究和教学用农业动物管理与使用指南》和《保护用于实验和其他科学目的脊椎动物的欧洲协定》3个文件作为AAALAC认证的主要参考标准,对于美国以外的国家和地区的申请机构,AAALAC则充分考虑当地法规和惯例。AAALAC认证评估动物管理和使用计划的各方面,申请AAALAC认证包括内部审查和外部审查两个阶段。内部审查即自查是由申请单位来界定和主导。在这一过程中,研究机构建立“计划描述”以对动物管理与使用计划的各方面进行描述。外部审查是由AAALAC专家进行的一种同行评审,AAALAc评审人员审查“计划描述”,对申请机构进行现场考察并起草考察报告。

取得AAALAC认证的实验动物管理与使用计划主要接受三方面的管理。首先,研究机构所在国家或地区的政府部门从法律法规的层面为实验动物管理与使用提供了规范并对其进行管理;其次,AAALAC认证后,研究机构有明确的责任对动物研究相关事宜进行全面而有重点的自我监督和管理;另外,与行政部门、经费机构和认证机构之间的互动也是对计划进行监督管理不可或缺的一部分。AAALAC认证后的监督主要有“动物管理与使用计划的监督”和“动物使用方案批准后的监督”(PAM)两种监督方式。IACUC的检查和半年审查主要倾向于设施和执行的文件证明,PAM倾向于关注动物管理和使用的程序和项目,将观察到的程序与已获批准方案和标准操作规程进行比较,并对方案的遵守提出一个彻底的评估,两者相互补充,进而对实验动物相关项目进行督导。

本章主要参考实验动物管理和使用指南、AAALAC官方网站、动物实验伦理审查实用指南等,重点对 AAALAC认证的依据、内容、过程和实验动物管理与使用的监督管理进行介绍,以供实验动物管理与使用相关人员参考。

第一节  AAALAC认证

AAALAC(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care, International)即国际实验动物评估和认证协会,于1965年成立于美国,是一家民间、非营利的国际认证机构。

AAALAC主要致力于实验动物管理与使用的评估和认证,以达到在研究过程中维护动物福利、保障人员安全的目的。目前,AAALAC认证已成为实验动物质量、福利和生物安全的象征,是国际前沿生物医学研究的质量标志,并成为参与国际交流、科研合作和竞争的重要基础条件。鉴于此,为了保证动物实验的质量并推动科研的发展,美国食品药品监督管理局(FDA)和欧盟强力推荐在有AAALAC认证的实验室开展动物实验。同时,世界500强医药巨头联合申明,他们医药产品的动物实验都将在AAALAC认证的单位完成,因而与之相关的全球生物医药单位纷纷加入申请AAALAC认证的行列。目前,全球已有850多家制药和生物技术公司、大学、医院和其他研究机构获得了AAALAC认证,这些机构自愿取得AAALAC认证,严格遵守实验动物管理与使用的相关标准,为实验动物领域树立了楷模。

一、认证依据及主要内容

(一)认证依据

首先,AAALAC充分考虑申请机构所处国家或地区的法规和惯例,希望已取得认证的单位遵守该国或该地区涉及实验动物管理与使用的所有法规和政府规章。在此基础上,AAALAC依据其理事会推荐认定的动物管理与使用相关标准对申请机构进行审核。其次,AAALAC本身并不制定有关实验动物管理与使用的标准,在AAALAC成立后将近50年的时间里,AAALAC一直将《实验动物管理和使用指南》(guide  for the care and use of laboratory animals)(NRC,最新版于2011年出版)作为主要参考标准,同时AAALAC还将若干资料作为参考指南。随着众多来自美国以外的研究机构申请AAALAC认证,以及越来越多的农业动物被用于科学研究,AAALAC对《用于研究和教学农业动物管理与使用指南》(guide for the care  and use of agricultural animals in the research and teaching)(Ag Guide)和欧洲理事会颁布的《保护用于实验和其他科学目的脊椎动物的欧洲协定》(European convention for the protection for vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes)(ETS 123)进行了正式的评估并在认证过程中予以采纳,在过去的十年,它们在认证过程中的作用日益凸显。2010—2011年,相关方面对Guide、Ag Guide和ETS 123进行了修订,AAALAC对新版的内容进行了审查和分析,以确定他们在AAALAC认证过程中的作用,AAALAC已于2011年正式采用上述3个文件作为主要认证标准。针对AAALAC认证过程中可能出现的特定问题,AAALAC理事会批准修改了关于认证的规则,以第8版Guide作为建立特殊认证标准的基本指南,AAALAC可依据现行指令、国际协定和指南等,因地制宜地制定相关标准。

Guide、Ag Guide和ETS 123都是认证的主要参考标准,由于受法律和出资机构的制约,申请机构需要从中选择最为合适的参考标准。ETS 123的应用范围局限于欧洲理事会自愿签认这一协定的成员国。因此它在美国及其他国家或地区的AAALAC认证中不是主导标准。如果研究机构资金来自美国公共健康卫生服务部门的组织机构,则实验动物管理与使用计划要符合Guide的规定。如果研究机构没有义务遵守Guide和ETS 123,那么研究机构可以从3个主要标准中选择,并在“计划描述”(2011年版的Program  Description)中说明这一选择如何有助于完成研究机构的科研任务,以及执行相应的实验动物管理与使用计划将产生何种结果,能否令人满意。当AAALAC认证委员会执行认证审查时,会查阅相关先例,审查研究机构的决策产生过程并评估执行结果,如果对结果不满意,委员会将给予建议,以协助研究机构建立健全令人满意的实验动物管理与使用计划;将农业动物作为研究对象时,如果没有相关法律或出资机构的限制,同样要对标准进行选择。AAALAC认为研究机构选择最佳标准时,要兼顾科研自身的要求和动物福利。

3个主要标准在内容和细节上得到了很大的扩充,它们几乎体现了实验动物管理和使用计划在各方面所取得的进步,同时,AAALAC正努力协调并在全球认证工作中推行“绩效标准”。为了不给AAALAC认证机构保持认证带来过多障碍和负担,AAALAC宣布将Guide(2011年版)中新增加的“must”条款即强制性条款,作为临时的改进建议,为期1年,这期间,如果没有进一步的修订,那么将正式视其为强制性条款,并可能对研究机构的认证状态产生影响。唯一例外的是,重要设备更换的过渡期将延长至3年(16英寸高的兔笼和非人灵长类笼具)(至2014年9月),但是,如果为了达到认证标准而需要更新的笼具数量较大,那么研究机构可以延期完成更新,但要向AAALAC提交实施计划和最后期限。同时,AAALAC发展了(增加或修改)6项立场声明(PS)和18个频繁提问的问题(FAQ)以反映2011年版Guide的改变,它们将帮助取得认证的和即将申请认证的机构深刻理解AAALAC新认证标准的应用。目前,大多数取得AAALAC认证的单位已经以一种与新指南兼容的方式运行,应该可以在短时间内取得平稳过渡。

(二)认证的主要内容

AAALAC认证的审查范围包括评估实验动物管理和使用计划的各方面。根据AAALAC的定义,实验动物管理和使用计划是机构在研究、教育、测试或饲养中涉及实验动物管理和使用的各种程序和总体表现,主要包括(但不局限于):

1.实验动物管理与使用计划  包含研究机构内所有对动物的健康和福利有直接影响的活动,如动物及兽医护理、政策和规程、人员和计划的管理及监督、职业健康与安全、IACUC功能以及动物设施的设计和运行管理。

2.动物环境、饲养及其管理  动物设施的合理营造和管理对于维护动物福利,保证工作人员的健康和安全以及保证科研数据、教学或测试的品质都是至关重要的。完善的管理计划可以为不同物种(品种或品系)的动物提供合理的环境和栖居场所,并考虑动物生理及行为需要,使其可以顺利生长、发育成熟及繁殖,从而保证动物的健康和福利。

3.兽医护理  兽医护理是动物管理与使用计划的基础部分。兽医的首要职责是提供兽医护理并监督研究、实验、教学和生产过程中的动物福利。完善的兽医护理包括对以下各项的有效管理:①动物采购和运输;②预防医学(包括隔离检疫、动物生物安全和监测);③临床疾病、伤残或相关健康问题;④与研究方案相关的疾病、伤残或其他后遗症的管理;⑤外科和手术期间护理;⑥疼痛和痛苦控制;⑦麻醉和镇痛;⑧安乐死术。

4.实验动物设施的总体规划  设施的规划、设计和建造以及完善的管理,是保证良好的动物管理与使用的关键要素,有利于其高效、经济和安全的营运。

二、AAALAC认证的过程

认证过程包括细致而广泛的内部审查和外部审查。内部审查即自查,由申请单位来界定和主导,在这一过程中,研究机构完成“计划描述”(program description),涉及动物管理与使用计划的各方面,例如,政策、动物饲养和管理、兽医护理和设施等。“计划描述”应在规定的日期前提交给AAALAC。

外部审查是由AAALAC的专家进行的一种同行评审。AAALAC评审人员(AAALAC认证委员会委员及其顾问专家)审查“计划描述”,对申请机构进行现场考察并起草考察报告。考察报告由区域性的 AAALAC认证委员会集体审查、讨论并决定申请单位的认证状态。如果申请单位存在不足,认证委员将以信件的形式通知申请单位并针对不足进行详细的说明。申请单位将在规定时间内进行整改,如果能达到要求,认证委员会将给予其认证。整个认证过程严格遵守保密原则。

与国内其他的认证审查不同,AAALAC审查重视通过同行专家的审查发现问题,向申请单位解释界定问题的依据,介绍最新的观念和实践,并说明AAALAC的期望即整改后应达成的目标。当发现缺陷时, AAALAC虽然不会告知申请单位如何进行整改,但会提供相应信息来促进改善,使申请单位的整体水平得以提高。获得AAALAC认证后,研究机构必须每年提交一份年度报告。

(一)AAALAG计划状态评估

AAALAc还可提供“计划状态评估”(program status evaluation, PSE),该评估是完全保密的同行评审,对申请单位动物管理与使用的各方面进行评估,各机构在申请AAALAC认证之前,可以此作为预考核。PSE将对机构的计划是否满足AAALAC的期望以及存在的差距作出评判,其评判依据是Guide、Ag Guide、 ETS123、研究机构所在国家或地区的法规和惯例以及其他被广泛采用的参考资源。该评估可帮助研究机构在正式申请前对认证程序和现场认证考察团队的期望有更好的理解,它还会指出现场考察团队和 AAALAC认证委员会可能提请注意并认为需要改进才能获得认证的领域。

PsE虽然有别于AAALAC的正式认证,但程序相似。申请单位从AAALAC办公室或AAALAC网站获得申请资料,包括“认证申请”表,“计划描述”的指导说明和AAALAC认证委员会用于评估、认证动物管理与使用计划的关键性文件。完成“计划描述”是申请机构对其动物管理与使用计划进行全面描述的过程,申请机构将在“计划描述”中做深入细致的自我评估,弄清优势和弱点,从而提高对动物福利问题的认识。完成“计划描述”后,申请机构向AAALAC办公室提交申请材料。

AAALAC办事处评审过申请材料后,将安排现场评估。评估团队由兽医学、实验动物科学或动物研究方面的专家组成,他们均致力于在科研中对动物的人道主义照顾和使用。

现场评审结束后,申请机构会收到一份详尽的书面报告,该报告将标明需要改进才能符合AAALAC期望的领域,以及其他需要修改以便进一步完善动物管理和使用计划的领域,同时还会就完善不足提出可行性建议。

(二)AAALAC认证过程

AAALAC接受所有将实验动物用于教学、科研或测试机构的申请,并予以评估,若其在实验动物管理和使用方面能达到高标准,即授予认证。

1.下载表格  申请机构可以直接从AAALAC网站下载申请资料,或直接联系AAALAC办公室获得。申请材料包括“认证申请”表格、指导申请机构准备“计划描述”的说明、“计划描述”、AAALAC的背景材料和认证程序、标准或指南文件[例如,Guide,Ag Guide,ETS 123和(或)其他适用法规、文件]、该委员会用来评估动物管理与使用计划的其他材料(称为“参考材料”)清单。

2.编写与提交“计划描述”  申请机构的“计划描述”应包括以下详细信息:动物管理与使用计划,动物环境、饲养及其管理,兽医护理,实验动物设施等。编写“计划描述”的过程可视为内部评审,可帮助申请机构查找并解决不足。提交申请材料后,申请机构将会收到AAALAC办事处确认收到申请材料的通知,随后,AAALAC办事处的工作人员将审查申请机构的申请,以安排认证。申请机构缴纳申请费用后, AAALAC办事处将指派2名或2名以上AAALAC代表(通常为1名认证委员和1~2名顾问专家)组成实地考察队以审查申请机构的动物管理和使用计划。在提交申请时,申请方可就现场考察时间和考查团队的人员组成(如专业领域、工作单位性质、语言能力等)提出适当的建议。如果对AAALAC拟指派的人员有异议,可提请更换。

3.现场考察  AAALAC考察队将会全面审查申请机构的申请和“计划描述”。现场考察前,现场考察队将与申请机构的代表一起讨论认证程序并逐页审查“计划描述”,现场考察队将提出具体问题并要求予以说明或索要补充文件。然后,现场考察队将在申请机构人员陪同下现场考察,并要求申请机构提供相关信息。

在现场考察队审查计划文件并对观察结果进行讨论后,举行考察情况简介会,介绍他们此次考察所发现的问题和得出的判断,其间申请方可就相关问题进行说明并在规定的时间内上交“现场评估后交流报告”。随后,现场考察报告将上传到AAALAC认证委员会的内部网站供指定的委员审阅和质询。

4.认证评审过程  认证委员会委员审查、讨论申请机构的申请资料和现场考察报告,并由认证委员会开会作出最终决定。其间,参加现场考察的AAALAC委员会委员将就申请机构的动物管理与使用计划以及观察结果进行陈述,根据随后的讨论起草一封说明认证状态的信函。申请机构应在会后的4~8周内收到有关认证的正式通知。如果某些领域完善后才能符合认证标准,AAALAC将在信函中明确列出需要改进的领域并给申请机构一定时间以采取相应补救措施。

以上4个过程即AAALAC认证的全过程。获得AAALAC认证之后,研究机构必须每年提交一份年度报告,该报告提供主要在职人员变动信息,并解释本年度对动物管理与使用计划所做的任何更改。如需保持认证资格,取得认证后每3年都将进行一次AAALAC复审,程序与以上描述相同。

三、AAALAC认证结果

对于首次申请的单位,认证结果分为4种,即完全认证(full accreditation)、有条件的认证(accreditation  with condition)、临时认证(provisional status,可长达24个月)、不予认证(withhold accreditation)。前两种情况授予“认证牌”。如果研究机构取得有条件的认证,那么要在本年年度报告中对AAALAC要求进行的改进措施进行说明,由认证委员会裁决,以确定研究机构能否取得完全认证。当不予认证时,AAALAC将会提供上诉的机会。

对于已取得AAALAC认证的单位,再认证则有以下5种可能的结果:连续的完全认证(continued full  accreditation)、有条件的认证(conditional accreditation)、延迟认证(deferred accreditation,2个月)、暂定临时认证(probation,可长达12个月)、撤销认证(revoke accreditation)等。前4种情况都保留“认证牌”,但是只有第一种是完全认证。如果取得有条件的认证,那么机构要在本年年度报告中对AAALAC要求进行的改进措施进行说明,由认证委员会裁决,以确定机构能否取得完全认证。如果机构不能改进AAALAC认证委员会所要求的相关内容,那么研究机构的认证资格将暂定临时认证,研究机构需要在规定时间内将 AAALAC认证委员会强制执行的内容完成,否则将会被取消认证。一旦取消认证,AAALAC允许机构对这一决定提起上诉,但上诉期间仍保留其认证资格,如果上诉失败,认证将被正式取消。另外,如果理由充分,AAALAC可随时撤销认证。

在作出暂停、撤销或不予认证的任何决定前,AAALAC会书面通知该单位委员会拟议的决定和根据。该申请单位可以提供反驳该决定的书面证据或论据,此外还可书面申请口头听证。

申请单位在申请认证的同时要缴纳一定的费用。所有取得AAALAC认证的研究机构还需支付一定的年度费用,费用拖欠超过12个月的单位可能被撤销认证资格。

第二节  AAALAC认证后的监督管理

一、AAATAC认证后的管理

(一)动物管理与使用计划的管理

取得AAALAC认证的实验动物管理与使用计划主要接受三方面的管理。首先,研究机构所在国家或地区的政府部门从法律法规的层面为实验动物管理与使用提供了规范并对其进行管理,包括(但不限于):环境卫生、健康、劳动力和安全的通行标准。其次,AAALAC认证后,研究机构有明确的责任对动物研究相关事宜进行全面而有重点的自我监督管理。机构负责人(IO)、主治兽医(AV)和动物管理与使用委员会(IACUC)应有效地发挥领导作用,他们彼此紧密合作,为动物使用者提供支持并对其进行监督管理。IO负责调配资源并确保动物管理与使用计划的目标和机构的使命一致,AV和IACUC以及其他相关人员应清楚且定期将计划的需求向IO反映;AV对机构内所有动物的健康和福利负责。机构必须赋予主治兽医足够的权威,包括有权接触所有的动物和资源以便于提供兽医护理,为确保计划遵守认证标准的要求,AV还要监督计划的其他方面,例如,动物饲养及管理;IACUC或类似的监督机构,受其单位的委托和授权,具体负责评估和监督计划的组成部分和动物设施。除此之外,与行政部门、经费机构和认证机构之间的互动也是对计划进行监督管理不可或缺的一部分。

(二)人员管理

1.培训和教育  研究机构有义务为员工培训创造条件,所有参加动物管理与使用计划的人员都必须经过充分的教育、培训并(或)了解实验动物科学的基本原理以保证高质量的科学研究和动物福利,IACUC对培训方案进行监督以评价其有效性。接受培训和教育的人员有兽医、动物饲养管理人员、研究小组成员、IACUC成员等。

(1)兽医必须受过相应培训,具备一定经验和专业技术,能对机构内使用的动物健康和福利进行评价。另外,兽医必须经过培训并具备动物设施管理的相关经验,才能为计划实施提供指导。

(2)动物饲养管理人员包括不同的专业技术人员,如动物饲养员、管理员、兽医技术员等。他们应接受适当的培训和教育,机构应为其提供正式的和(或)在职训练,以利于计划的有效开展,并确保人性化的饲养管理和动物使用。

(3)研究机构应该为课题负责人、实验负责人、技术员、博士后、学生和访问学者等研究小组成员提供适当的教育和培训,以确保他们熟知实验中特殊的操作以及所使用的动物品系。培训内容包括:动物饲养管理与使用的法律法规、IACUC功能、动物使用的伦理和3R原则、与动物使用有关问题的汇报、员工职业健康和安全问题、动物操作处理、无菌外科手术、麻醉和镇静、安乐死等。

(4)IACUC成员机构有责任对IACUC成员进行培训,以确保其了解IACUC的工作和职责。培训内容主要包括:向新成员介绍机构的计划、相关法律法规、指导方针和政策、动物设施、动物实验室和计划审核程序等,以增强其对动物管理与使用的理解。

2.员工的职业健康和安全  每个机构都应建立一个职业健康和安全计划(OHSP)以作为动物管理与使用计划的一个重要组成部分。OHSP必须与国际、国家和地方法规一致,并以致力于创建和维持一个安全、健康的工作环境为目标。OHSP的性质和规模由动物设施、研究方向、危险性与所用动物品种和品系来决定。

除以上两点外,研究机构还应将具有危害性的刑事事件考虑进去,如人员骚扰和攻击、设施非法侵入、纵火以及对实验动物、研究人员、设备和设施、生物医学研究的恶意伤害和破坏等。同时,研究机构必须建立调查和汇报动物福利相关事件的制度,确保员工了解对相关事件进行汇报的重要性,并为保护动物福利尽到责任。

二、AAALAC认证后的监督

AAALAC认证后,研究机构有明确的责任对动物研究相关事宜进行全面而有重点的监督和管理,主要有“动物管理与使用计划的监督”和“动物使用方案批准后的监督(PAM)”两种监督方式。

(一)动物管理与使用计划的监督

研究机构取得认证后,机构内的动物管理与使用委员会(IACUC)或类似的监督机构,受单位的委托和授权,具体执行这些自我监管任务。

IACUC成员包括:

1.1名兽医,取得兽医学位或已获得资格认证,或在实验动物科学和医学方面或在机构所使用物种的使用方面接受过培训并具有经验。

2.至少1名在实验动物相关的科研方面具有实践经验的科研人员。

3.至少1名没有科研背景的成员,可来自机构内部或机构外部。

4.至少1名关注动物管理与使用的公众代表。

IACUC的职责是负责计划的监督和日常评估。根据Guide所述,IACUC负责监督和评定整个动物管理与使用计划及其各项内容。IACUC应该对提交的研究方案或正在研究项目的重大修订予以审查,以确保其符合相关法律法规、相关指南文件和参考资料等的要求。另外,IACUC应该至少每6个月对研究机构的动物管理与使用计划进行审查,并对动物设施(包括动物实验区域)以及动物管理与使用情况进行检查,IACUC作为机构负责人的咨询顾问,将通过半年检查,以监督者的身份向机构负责人提交动物管理与使用的检查报告,并就研究机构的动物实验计划、设施或者人员培训等相关事宜向机构负责人提出建议。被授权时,针对机构动物管理与使用事务,若有民众提出抱怨或由研究机构内部员工检举违规事件时,IACUC将予以调查。当计划执行与IACUC审查通过的计划内容有偏差时,IACUC有权终止该动物计划。

(二)动物使用方案批准后的监督

虽然研究机构有关动物管理与使用方案的各方面都必须经过评估,但是IACUC经常把这些任务作为半年审查的一部分来执行。对于大多数的研究方案,仅使用半年一次的审查是不够的,因此将动物使用方案批准后监督(PAM)发展成为研究机构是增强IACUC监督能力的一种辅助措施。PAM是一种几乎利用所有监督措施对已批准方案进行监督的方法,既确保了动物福利,也有利于优化实验操作。PAM包括持续的动物使用方案评审,实验室检查(可在对设施进行常规检查时进行,也可单独进行),兽医或IACUC对某些程序有选择地进行观察,由动物饲养管理人员、兽医和IACUC成员对动物进行观察,外部管理部门的检查和评估。IACUC、兽医、动物饲养管理人员以及政策合规监督人员均可执行PAM,该过程注重更具同事氛围的工作环境、高质量的研究、合理的动物护理以及研究者和IACUC间的交流,有效的PAM是通过思想意识的改变促进了动物管理的改善和实践与标准的一致性,因此这一过程也发挥了一定的教育功能。

尽管PAM和IACUC半年一次的审查是完全分开的,但是它们的目的(和实际过程)是相同且相互支持的。IACUC的检查和半年审查主要倾向于设施和执行的文件证明,期间将会对设施、环境、笼器具、制冷、受法律管制的药物和记录保存等进行检查。IACUC检查和半年审查的过程是必需的、专注的、例行的,尤其是审查按照约定涉及实验室参观时,通常情况下,时间太少不能对已批准方案的过程和结果进行审查,有时甚至没有机会对正在进行的研究进行检查。例如,IACUC很少关注啮齿类动物外科手术的过程,更不会去关注准备阶段、采取的手术方法和手术后的康复过程。PAM和IACUC检查同样的实验室,PAM更倾向于关注动物管理和使用的程序与项目,能花费时间去检查实验的各方面,把观察到的程序跟已经批准的方案和标准操作规程进行比较,并对方案的遵守提出一个完全的评估,进而对实验动物相关项目进行督导。汽车的制造和使用为IACUC半年审查和PAM的关系提供了类比:IACUC的半年审查是厂房里已完成产品的质量保证,而PAM是道路测试,是测试产品可行性的真正测验。

IACUC的计划监督以及PAM是互相补充的,它们通过发现处于较低风险水平的问题,并在其对方案产生影响之前将其解决,从而一起为研究的完整性、科学性提供坚实的保障。

第三节  GLP认证中的动物实验规范

药物(主要是指各类新药)临床前安全性评价主要是研究和评价各种药物通过不同途径进入机体后所产生的毒性反应、产生毒性反应的最小剂量、严重中毒剂量/或最小致死剂量、毒性反应的起始时间和结束时间,从而判断其量-毒关系和时-毒关系;通过一系列生理、生化和病理指标测试,分析判断毒作用的靶器官、中毒性质和可能的作用机制。为了药物临床前安全性资料数据可靠、结论可信,实验过程中遵从良好实验室规范(GLP)的要求,按照药物临床前安全性评价指导原则开展实验,确保实验动物的福利和提高实验人员的质量控制水平。本节从总体考虑、实验原理和要求、实验设计、具体的操作步骤、主要的关注点或注意事项、实验结果的解释与分析、最新进展等方面,全面系统地介绍了临床前安全性评价实验中的急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌性试验、特殊毒性试验、毒物代谢动力学试验和安全性药理学试验;并简要描述了化学药物免疫毒性试验、生物技术药物免疫原性试验的要求,以供从事药物毒理学和药物临床前安全性评价研究相关人员参考。

药物毒理学(drug toxicology)是研究药物可能对机体造成的毒作用、作用机制及防治对策的一门科学;分为药物的描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学3个分支,其中描述毒理学就是指药物的临床前和临床安全性评价。

药物(主要是指各类新药)临床前安全性评价主要是研究和评价各种药物通过不同途径进入机体后所产生的毒性反应、产生毒性反应的最小剂量、严重中毒剂量,或最小致死剂量、毒性反应的起始时间和结束时间,从而判断其量-毒关系和时-毒关系;通过一系列生理、生化和病理指标测试,分析判断毒作用的靶器官、中毒性质和可能作用机制,为申报临床试验提供实验依据和在临床出现毒副作用时采取有效的相应防治措施。在药物毒理学和药物安全性评价研究中,动物实验发挥着极其重要的作用。我国新药审批办法规定,任何一种药物和制剂在推荐临床试用前必须进行动物毒性试验。当然,新药临床前安全性评价研究中也包括某些并非以动物为实验系统的评价项目,如Ames试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验、 Herg细胞Q-T间期评价试验、体外溶血试验等,均不在本节的论述范围之列。

在开展新药临床前安全性评价动物实验的过程中,需要符合以下几方面的基本要求。

(一)遵从良好实验室规范(GLP)的要求

GLP是开展药物临床前安全性评价研究首先需要遵从的质量管理规范,在GLP条件下获得的药物临床前安全性资料才能保证数据可靠、结论可信。因为在GLP条件下,每项实验都按规范要求实施并由质量保证部门对所研究项目的全过程进行监督与核查,从而保证了实验资料的科学性、可靠性和真实性。我国于2007年1月1日起已明确规定我国创新药物必须在符合GLP规范的实验室进行临床前安全性评价研究。

(二)按照药物临床前安全性评价指导原则开展实验

20世纪90年代初,由美国、欧盟和日本三大地区的药物管理当局与制药企业共同发起的“人用药物注册技术要求的国际协调会议(ICH)”,旨在协调对药物研究技术要求的国际统一,缩短研究与开发周期,节约资源,造福全世界。主要内容包括对毒理学试验要求的协调,内容涉及急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌性试验和毒物动力学试验等。这一系列协调文件反映了当今药物毒理学的发展现状,对于指导药物临床前安全性评价研究具有重大的指导意义。

我国食品药品监督管理总局(CFDA)根据ICH文件内容,并与我国具体要求相结合,制定了一系列有关药物临床前安全性评价研究指导原则,使我国药物临床前安全性评价研究达到了一个新的水平。

(三)确保实验动物的福利

新药临床前安全性评价动物实验的研究报告需要用于新药申报过程中风险评估和审核,并受到药政管理部门的监管;与此同时,研究过程中的动物福利问题不仅要反映整个社会对动物保护的要求和呼声,而且也直接影响到实验的质量、结果与解释。故此,开展新药临床前安全性评价动物实验时,既需要遵循GLP的要求,又需要确保实验动物的福利;GLP实验室因此要积极开展GLP认证和动物福利认证(如 AAALAC认证等)。

(四)提高实验人员的质量控制水平

GLP规范要求,由质量保证部门(QAU)负责检查或审核新药临床前安全性评价动物实验的过程和报告,以确保研究的质量和GLP依从性;但是,也需要确保参与GLP研究项目的全体人员自觉地实行研究过程的全程质量控制(QC)。QA的目的在于独立地检查,以确保质量体系内各项过程符合要求,其度量指标为检查报告。质量管理程序的目标是将过程的持续完善、具体化。QA和QC的目标虽然相同,但达到目的的手段则各不相同。QC涉及由工作环境所限定的、与操作对错有关的一系列标准和限制。相反,QA则主要与目标有关,其职责是限定何种操作是可以接受的。

在本章中,对于根据GLP规范要求、ICH文件内容,并结合我国CFDA颁布的药物临床前安全性评价一系列指导原则,所指定的药物临床前安全性评价中各类动物实验的方法就不再展开叙述,具体内容将在“第十篇药品医疗器械评价及检定动物实验技术”“第一章药物安全性评价动物实验方法”中详细介绍。

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