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《纽约客》访小保方晴子:充满压力的实验

2016年03月10日 浏览量: 评论(0) 来源:环球科学 作者:环球科学 责任编辑:wlladmin
摘要:小保方晴子学术精英是如何堕入造假深渊的。

笹井芳树(Yoshiki Sasai)就是那个“造脑者”(“the brainmaker”)。他曾是日本数一数二的发育生物学家。他的发现阐明了胚胎神经系统的发育过程,他还用干细胞培养出了视杯(optic cup)、部分大脑皮层,以及发育初期的小脑。做实验时冷峻且一丝不苟的笹井,平时是一个文质彬彬、博学多才的人。他有亲切好客的好名声,常带来访的同事去泡温泉,还会为实验室聚会准备寿司。“在我们的研究领域,(像笹井芳树)这样喜欢谈论歌德的人没有几个,”著名生物学家克里斯多夫•尼尔斯(Christof Niehrs)这样告诉我,“他的讲演精致优美,不论做什么都是个完美主义者。”

 
2000年,是他所从事领域的爆发式增长期,笹井协助建立了发育生物学中心(Center for Developmental Biology, CDB),这是受日本政府资助的知名国立研究机构、日本理化学研究所(Riken,简称理化所)的一个单位。位于日本神户的CDB的实验室设备精良。供职于这家机构的研究人员雄心勃勃,他们没有教学任务的束缚,被寄予做出重大发现、在重要期刊上发表论文的厚望。这些笹井都做到了,他在《自然》(Nature)和《细胞》(Cell)等重要的学术期刊上发表了他的发现;他老练地将发育生物学中心的成果推广出去,使这个中心得到了丰厚的资金支持。“他知道如何推广科学”,笹井的朋友和同事肯•赵(音,Ken Cho)告诉我,“他有这方面的第六感。”
 
几年前,笹井开始参与CDB的一种新型干细胞技术的研发工作。这个技术的原理简单到有些邪乎:通过给普通细胞施加极大压力,即可将其转化为干细胞。极少有细胞能够承受住这种伤害,但是那些存活下来的细胞确实发生了转变;看起来,这些细胞能够转变成身体内的任何细胞。笹井把这种细胞命名为STAP,即刺激触发获得性多能细胞(stimulus-triggered acquisition of pluripotency)。
 
笹井和同事于2014年1月在《自然》上同时发表了两篇STAP论文。这个老牌英国期刊曾首次发表沃森和克里克的DNA双螺旋模型。STAP的发现一开始令人振奋,因它意味着,机体具有天生的再生机制。剑桥大学干细胞科学家奥斯汀·史密斯(Austin Smith)还写了一篇姊妹文章,褒扬STAP细胞“异常广阔的发育潜力”。也就是说,理论上STAP细胞是一种具有超级可塑性、可定制、取之不竭的干细胞来源,而且它还规避了伦理问题。根据弗若斯特沙利文咨询公司(Frost & Sullivan)的估计,干细胞疗法在2020年将会成为一个价值400亿美元的全球性产业。STAP似乎为患者特异性药物的研发、先进的疾病建模,以及无免疫排斥风险的身体再生提供了一条通路,而这些都是长久以来的难题。笹井将STAP比作哥白尼对宇宙的重构。这个发现就算不会给它的发现者带来诺贝尔奖,也会为带来滚滚财源。
 
这个大发现背后的英雄是小保方晴子(Haruko Obokata),这位30岁的博士后研究者是两篇文章的第一作者。这位时髦漂亮、镇定自若的女性,在男性主导的日本科学界游刃有余,再加上这两篇论文的关系,大众对她的特立独行赞美有加。“一颗明亮的新星在科学界冉冉升起,”《朝日新闻》的一篇社论这样评价她,“这是一项可以改写科学教科书的大发现。”媒体争相报道小保方作为一个科研边缘人——没有资历的年轻女性干细胞生物学家——打破了人们对细胞潜力的传统看法。她令人眼前一亮的造型,加上刻苦和天赋,共同创造了21世纪的一个最伟大的科学突破。
 
***
 
人们对干细胞研究的期待,根植于我们理解人类起源、想要长生不老的欲望的中心;这也关于财富和名誉。这是个需要竞争者无情厮杀的领域,容易勾起人的幻想,也因此容易混进笨手笨脚的糊涂虫。1998年,人类首次培养出胚胎干细胞;差不多20年后,关于细胞行为的基本假设仍在被一再推翻。美国南加利福尼亚大学布罗德再生医学和干细胞研究中心(Broad Center for Regenerative Medicine and Stem Cell Research)的顶尖学者安德鲁·麦克马洪(Andrew McMahon)告诉我,“看到一件你无法解释的事,这并没有什么好奇怪的。”在报道研究结果的时候,研究人员常常不得不创造出一些理论来解释神秘的现象。而对重要的和可忽略的结果保持清醒的洞察力,就是天才和庸才、赫赫有名和默默无闻之间的区别。
 
发表5个月后,面对严格的审查,以及对其可靠性日渐增长的质疑,两篇论文均被撤搞。到了这个时候,理化所指责小保方学术不端,其导师则“负有重大责任”;其中一个导师与小保方的造假有牵连;小保方因抑郁症入院;一个合作者因为压力中风;一个外部委员会建议理化所撤除CDB。
 
笹井的痛苦可能最为沉重。丢魂失魄的笹井在实验室里显得脆弱消瘦。此时他正在接受精神科医师治疗。2014年8月,保安发现他在CDB的一个楼梯间的扶手上上吊自杀,他的鞋子被整整齐齐地码放在台阶上。在一份讣告中,笹井在加利福尼亚大学洛杉矶分校的导师爱德华·德·罗伯提斯(Edward De Robertis)写道,“芳树是一个正直的人、一个具有极高操守的科学家”。德·罗伯提斯并没有提及STAP:那时候这个字眼已经变得为人所不齿。在电话中,德·罗伯提斯悲伤地表示,“他掉进了圈套。”
 
名誉扫地的小保方躲了一年多。在我尝试联络她几个月后,2016年1月底,她给我回了信。这是她在丑闻后首次与媒体接触。不久后,她在日本出版了一本回忆录,她竭力辩称自己被人误解了。“我对STAP论文负有强烈的责任感”,她在给我的信中写道,“但是,我想让你了解,我写这些论文不是为了欺骗任何人”。她坚称STAP是真实存在的。
 
笹井似乎也从未放弃过这个“发现”,也从未放弃小保方。根据日本时报(Japan Times)的报道,笹井给小保方留下了遗言——“一定要制造出STAP细胞”。
STAP的思想在大约15年前诞生在查尔斯·维坎提(Charles Vacanti)波士顿的实验室中。维坎提最近已经从美国布莱根妇女医院(Brigham and Women's Hospital)麻醉学系主任的位子上卸任。他年届60有余,高个儿,驼背,梳着灰白的短发,喜欢把自己的成就归功于运气,而把不幸归结于自负和天真。维坎提有7个兄弟姐妹,一辈子都喜欢捣鼓五金,年少时的大部分时间都花在和兄弟们一起拆旧车上。现在他有一套包括17辆老式摩托车的收藏,大部分都是他自己修复的。维坎提的父亲是一位牙科学教授,他的兄弟杰伊、马丁和弗兰克也都是医生。
 
维坎提做研究时,带着麻烦解决专家放手一试的意志。他表示,“如果你不时不时说些蠢话,你就不是真的在挑战极限。”上世纪80年代末,他在麻省总医院工作;他的哥哥杰伊是组织工程学领域的先驱、波士顿儿童医院的肝脏移植外科医生,当时在努力尝试用接种在支架上的细胞培养肝脏。由于对麻醉学的研究前景感到厌倦,维坎提问杰伊能不能让他入伙。他开始带着对出风头的敏锐本能,开始做一些初级的研究,有时候能够捣鼓出稀奇古怪的东西。90年代中期,他发表了一幅图片,图片中一只小鼠的背上长出了人类的耳朵。这只“耳鼠”在因特网异闻录变得流行前成为了轰动一时的模因(注:口耳相传的文化)。它是这样造出来的:活体小鼠的背上安插了一个耳形支架,支架上接种了奶牛的细胞。奥普拉(Oprah,美国著名脱口秀主持人)曾经报道过它;杰•雷诺(Jay Leno,美国知名脱口秀主持人)在维坎提做手术时给他打过采访电话。此后,在为一个罹患致命肿瘤的14岁的小女孩制造了气管之后,维坎提还在热门电视剧《实习医生格雷》(Grey's Anatomy)中客串了一把。
 
但十年后,维坎提却渴望进军新的研究领域。他的躁动不安背后,是他最小的弟弟卡尔(Carl),一名唐氏综合症患者。在组织工程学领域,研究人员最远大的志愿集中在器官生成上。但是维坎提认为,病人通常不需要完整的新器官。卡尔并不需要大脑移植也可以实现独立生活,他需要的是强化他的智力机能。维坎提打算从卡尔的大脑中提取细胞并删除那些导致唐氏综合症的染色体,接着再把替换的细胞重新注射回脑中。“最后你会得到一个‘马赛克脑’”,维坎提想冒险一试,“一部分大脑是他自己的,一部分已被修改过。他的智力能被改变吗?没理由不能。”
 
在初步的研究中,维坎提决定用大脑中的干细胞来做实验。他邀请病理学家、他的哥哥马丁合作。两个人对干细胞都没有什么经验,因为那时干细胞还是个新兴领域。马丁告诉我,“我觉得我就像唐吉坷德。”
 
从神经组织中分离干细胞的标准程序是,先对组织进行粗处理,然后用移液器用力冲挤,这个过程被称为研碎法(trituration)。在培养箱中静置几天后,不知为何神经干细胞就会聚合成球状。马丁花了一年多时间,在大脑组织上采取这样的实验方法,但是一无所获。1998年的土拨鼠日那天(注:北美每年2月2日的传统节日),加拿大某个电视台的工作人员来到实验室拍摄,维坎提坚持让马丁拿点什么给摄像机拍。马丁急急忙忙用平刃手术刀切了一点组织样本,希望能够造成最大的磨损,研碎出期望的结果。这次,当他用显微镜观看样本时,他发现细胞构成了一小撮细小的结构。感到十分稀奇的马丁希望他至少获得了干细胞,于是把培养物拿给了医院的一个专家看。这个专家对样本中的微粒不屑一顾,认为那只不过是大量死亡细胞的碎屑。“我当时失望极了,”马丁说,“但是我想,反正是周末,周一再丢掉也不迟。”
 
马丁把培养瓶放到培养箱中就回去了。当他几天后回来看的时候,他发现了球状物。把这些球状物切开来时,他又发现了那些微粒。在维坎提和马丁看来,正是这些微粒发育的出球状物。于是他们把这些细小而坚硬的微粒叫做孢子样细胞(spore-like cell)。他们在一篇发表于2001年的论文中提出,这种孢子样细胞存在于所有组织中,并呈休眠态,它们能够分化为多种细胞,这些特点让它们具有“使因为疾病或损伤而损耗的组织再生的潜能”。
 
当他们在学术会议上介绍这项研究时,同事斥其为无稽之谈。“他们都惊了,”维坎提告诉我,“人们说你们真是疯了,每个人都知道这是垃圾。”在一个会议上,一个生物学家诘问维坎提,并要求他牢牢忠于组织工程学。维坎提的妻子是一名教师,也同意这位生物学家的看法。但是维坎提的好奇心却愈发强烈。他认为可以用延时摄影序列来表现那些细胞形成球体的过程,从而证明自己的理论。但是装载有摄像机的培养箱要花上数万美元,所以他用一般的实验仪器和一个铝箔派对气球自己组装出了一台。拍到的影像说明不了什么问题,但是它们揭示了另外一个吊人胃口的现象:用休眠细胞群理论无法解释这些数以千计的孢子样细胞(他认为数量太多了)。这就提出了另一种可能性,即研碎法的粗暴过程不仅仅能够分理出组织中的干细胞。干细胞可能是由压力创造的。
 
对于体细胞来说,干性(stemness)是一种转瞬即逝的状态——它是一种在细胞开始分化时就会消退的潜能。为了记录这些复杂的变化,科学家根据干细胞的发育变通性进行分类。胚胎干细胞被认为是多能的(pluripotent)——能够分化为任何体细胞——因此它们是对新发现的细胞类型进行评价的黄金标准。肺和骨髓中的成体干细胞只能产生其自然组织中的细胞。但是研究人员对“可塑性”还存在争议——可塑性是指细胞在一定条件下重编程转化为意料之外的细胞类型。
 
当维坎提开始做实验的时候,其他研究者已经确认人体内蕴含干细胞储备库,它们相当于精锐医疗小分队,能够对损伤诱发的化学警报做出反应。他的这个全新的异端学说,提出了机体康复的一种新方法:灾难的旁观者也能做出英雄事迹。的办公室里,他曾向我展示了这个理论的含义——他撩起裤管露出膝盖,上面有白色的伤疤,这是他一次在家附近用电锯砍树造成的。“差不多都长好了”,他说,“真神奇。”他相信,是伤口创造的干细胞,帮助他的组织完成了修复。
 
2002年,当维坎提成为布莱根妇女医院麻醉学系主任时,他建立了一个大型组织工程学实验室。他认识到,压力改变的细胞不是自己的研究专长,因此希望雇佣一些能帮忙的人。几年后,一个日本同事提到他有一个有才华的学生——早稻田化学工程系的第一名——正在找组织工程学的项目。这就是小保方晴子。
 
当小保方来到维坎提的实验室时,他很快发现她是个开明聪慧的人。维坎提认为小保方能够为自己的孢子样细胞研究增添可信度和细节,于是就让她运用最新的干细胞研究技术来重复此前的研究。此时他还没有向对方告知自己的假说——严酷的条件能够创造出干细胞。因为他最不愿意看到的事情就是外国研究生带着自己的想法回国,在别人的实验室从事相关研究。他告诉我他最大的疑虑在于,“我们能不能信任晴子?”
 
小保方简直是所有实验室主任梦想的学生。她狂热地献身于干细胞的研究,而且居然还有时间参加大量主题各异的哈佛研讨班。在实验室里,她对每台机器和研究方法都了如指掌。对她来说做实验就像做饭,研究方法就像菜谱:研究质量在很大程度上取决于实验者。小保方拥有科学家所谓的“黄金圣手”——实验总能顺利进行。“我从没见过比她还聪明的人”,曾是小保方助手的杰森•罗斯(Jason Ross)表示,小保方教给他所有关于生物的知识。他告诉我,“每个人都知道她多么有天赋。晴子这样的人很少见。”
 
虽然小保方的英文不赖,但是她还是想改善自己的发音,所以罗斯给她念“好奇的乔治”(Curious George,注:童话故事),作为回报小保方给他做日式涮涮锅。她很喜欢美国。她告诉罗斯,在日本女性科学家是二等的地位,当男性科学家(即使是本科生)要用显微镜的时候就必须给对方。但是她的内心深处还是一个日本人。当实验室来访客时,她会脱掉手套鞠躬。罗斯说,“我称呼她为晴子公主。”
 
小保方决定博士论文就做孢子样细胞。她做了一系列的实验来测试这种细胞的能力。维坎提的数据表明,这些细胞的多能性可能比较有限,类似于成体干细胞。但是小保方报告称,她成功地把它们变成了畸胎瘤(注:常见肿瘤,来源于多能性生殖细胞)。生成复杂的肿瘤的能力,是干细胞多能性的强有效作证。她的导师后来告诉维坎提,这是他读过的最好的博士论文。
 
确定小保方忠诚、努力又高效以后,维坎提决定告诉她关于干性转化的理论。当她表现出对这个理论的热情时,他雇她做博士后,让她设计实验来探索这个理论。最开始,她得确定制造细胞球的实验方案。马丁的方法是让细胞“挨饿”、冰冻它们或者让它们缺氧。但最好的结果是用物理压力法做出来的——用移液器把细胞挤出去。就像车库的活计一样,这个方法很难标准化,也就很难重现。移液器口径应该是多少微米?一次挤压多少分钟,以什么样的速率?要不要边做实验边听随身听?最后,作为化学家的小保方发现,通过用三磷酸腺苷(ATP,一种带有中等酸性的供能物质)溶液浸泡细胞的方式最容易制造出可复现的细胞球。酸胁迫会杀死大多数细胞,但是受ATP给养存活下来的细胞能够茁壮生长。根据小保方的描述,这些细胞具有无与伦比的特性。测试细胞干性的研究人员通过细胞工程,让它们在具有高度发育效能时发绿光。小保方的细胞球发出的光熠熠生辉。
 
实验室的气氛变得狂热起来。小保方日以继夜地工作,每天都会收获绝妙的数据。管理维坎提实验室的日籍外科医生小岛宏司(Koji Kojima)催促小保方多睡觉,但是她却铁了心研究。她的实验笔记仓促而不完整,她的工作室也是一团糟。“请收拾干净!”小岛敦促她。但是,他表示,“她根本不在乎。她太专注了。”小保方自始至终都维持着她谦逊而讨喜的表面形象。她告诉维坎提,她的目标是得到让他满意的结果。维坎提和小保方认为,凭借着这些压力改变的细胞,他们做出了能发表在一流期刊上的重大发现。他逗她,“你会成为日本最著名的女科学家。”
 
***
 
《自然》期刊创立于145年前的英格兰。那时,科学家想要给一群三教九流的业余或者准科学家 ——19世纪的“科学人”——制定一套权威标准。历史上,《自然》曾因为发表了推动科学进程的尖端研究而闻名于世。2014年(能够搜集到最新相关数据的一年),《自然》发表的论文在学术界的引用率超过了所有其他竞争对手。投稿的竞争非常激烈,只有差不多8%的论文被接受。凭借这种排他性,《自然》刊登的论文均掷地有声。作为一个出版物,《自然》定义了科学前沿。它成为向科研供资机构、私有公司以及大学展示科学家理论的地方。大学终身教职职称评委会用《自然》发表的文章来衡量候选人是否够格。
 
为了让《自然》严肃考虑他们的研究,维坎提和小保方感到他们需要一个知名合著者——其专长能够为研究增添合理性。他们找到了小岛的老朋友,CDB的若山照彦(Wakayama Teruhiko)。若山看上去是完美的合作者。他是第一个克隆出小鼠的人,而且为人和蔼。由于他对科学的热忱其他人称他为“真正的科学人”。小保方在2年前攻读博士学位时见过他。“若山的办公室乱极了,我可以闻到血和小鼠的味道,”她在回忆录里这么写道,“我花了半个多小时向他解释了我的研究。这位克隆技术领域的权威认真地倾听并且还做了笔记,我深受感动。”
 
对于若山来说,这个项目提供了一个非凡的机会。他在CDB的十年聘用期接近尾声,而他正在寻找大学教职;一篇有分量的论文可令他平步青云。根据维坎提的说法,若山“非常喜欢这个理论,且对在《自然》上发表这项研究感到百分百自信”。有了他在克隆领域的专长,他们希望能造出一只嵌合体小鼠——由注射了压力刺激的细胞的宿主胚胎发育成的小鼠——一场展示细胞的发育潜能的绝妙表演。若山已经提醒小保方,嵌合体小鼠是很难捉摸的,即使用胚胎干细胞也无法稳定地制造出来。她写道,“嵌合体小鼠的制造的确取决于实验操作者的技巧。”
 
小保方表示,她拿了若山给他的小鼠细胞,将它们浸泡在酸液里然后再还给他。令人兴奋的是,他用这些细胞制造出了嵌合体。但是根据小保方的回忆录,若山拒绝传授她培养技巧,以防她把他甩在后面。她写道,如果他的嵌合体表现得不对劲,“他说,‘我们就说母鼠把小鼠吃掉了’,那份数据没有也被使用。”(若山不愿意就此评论,也拒绝了采访的请求。)
 
2012年春天,维坎提、小保方和若山首次将论文投给《自然》。期刊拒绝了他们的稿件,指出他们并没能证明细胞进行了转化:或许他们只是分离出了组织中其他类似于干细胞的细胞,或者样本已经被胚胎干细胞污染了。《细胞》(Cell)和《科学》(Science)的评阅人的意见也是一样的。“对于这些期刊来说,证明你的假说正确性的门槛非常高”,维坎提表示,“其他期刊的门槛要低些。你决定跨越低门槛,还是跳得更高些?”
 
那年秋天,当一个名为山中伸弥(Yamanaka Shinya,他发明了一种将成熟细胞转化为多能干细胞的技术)的日本生物学家获得诺贝尔奖的时候,这些研究者的野心被煽动了。山中基于操控基因表达的干细胞转化方法最开始也令人震惊,但这迅速地催生了一个快速发展、价值数十亿美元的产业。但是他的方法很费时费力,而且临床前景未明。CDB团队认为,他们的发现可以和山中的方法相抗衡,甚至能取而代之。
 
但是即使希望出现了,团队在战术上出现了根本的分歧。若山认为有必要创造出一个新的干细胞品系——能够无限增殖、相同的干细胞群。除了潜在的商业利益外,产生干细胞品系的能力也是多能细胞的特征,而且还能为挑剔的评阅人提供一条关键性的证据。在制造嵌合体小鼠时,若山拿了一些小保方给他的细胞,然后把它们放进了培养物中。据他所说,这些细胞增殖了。小保方惊呆了,她从没发现STAP细胞具有增殖的潜力。当她对若山表达出自己的惊讶时,她回忆道,若山说,“我用的是特殊的方法。别人想和我比可不容易。”当若山打算为他的干细胞品系申请专利时,小保方写道,他提出了这样分配收益的方案:51%归他,39%归小保方,维坎提和小岛各拿5%。
 
小保方不愿意这么做。她想要专注于一直在从事的研究。当若山向她施加压力时,她变得恼怒起来。在波士顿,小岛听见她在读电子邮件的时候发出了尖叫。他回忆,她对着电脑屏幕叫喊,“不!我不要这么做!”小岛问她发生了什么事。“若山博士给我写了太多封邮件了,”她告诉小岛,“比如,‘这个检测你做了吗?这个实验你做了吗?’他逼我去做任何与干细胞品系相关的事情。但是我不想这样,因为我不知道怎么做。我试过了,但是做不到。” 小保方写道,虽然他们之间存在分歧,当若山得到山梨大学的教职时,他催促她和他一起去。
 
但是在CDB,造脑者笹井芳树对她的研究发生了特别的兴趣。当她介绍了关于压力改变细胞的数据后,他变得越来越确信,在他的指导下,这项研究能够被《自然》接受。他不仅非常了解《自然》的编辑们,而且还对如何在干细胞、胚胎学和细胞命运的大框架下表达这项研究结果存在一种直觉。笹井邀请她来自己的实验室,并对发表过程进行全程指导。差不多在这个时候,他提出了这个缩写:STAP。
 
小保方在CDB的工作进展很快,但她却很难融入集体。她现在更像美国人,似乎对于日本研究机构森严的等级制度不大耐烦。人们开始八卦她。博士后们抱怨她身上的香水味太浓,衬衫太暴露。她不穿实验室的白大褂,而是穿着kappogi,一种日本家庭主妇常穿的传统日式方领罩衫。她试图与等级较高的老头们打好交道,但是她的同伴们却学会和这些人保持距离。在实验室其他人眼里,笹井似乎被小保方迷住了,他管她叫天才。他不是在和小保方亲密地讨论问题,就是把自己关在办公室里修改STAP论文。一个CDB的研究人员表示,“如果他愿意无视自己的研究,把时间全花在她身上,谁也不好说什么。”
 
小保方的数据被严密保管着——实验室其他人只知道她在用一种崭新的方法制造干细胞。就算是维坎提也被屏蔽在每日的进展之外。他给小保方写信想获得些新情报,但是收到的却是笹井的回复。“晴子最近两个月真是太忙了,我觉得她经常累得不成人形”,他这么写道,“我希望你能理解,让她专心。”当小保方有时间来回复维坎提时,她留下了自己特有的签名,“带着许多爱(With a lot of love)”,她安慰他,表示自己只是希望能得到让他满意的结果。
 
小保方和笹井试图用实验室研究说服《自然》,他们真的对细胞进行了重编程。当他们修改论文时,他们说做了一个这样的实验:让一个带有成熟细胞标记的细胞,表达出了胚胎干细胞的信号——这个实验相当于给细胞做超声波扫描,看见一个带有暗淡的纹身的婴儿。小保方用笹井实验室的特殊设备制作了一段小鼠细胞的延时录像,录像中这些细胞正在被STAP转变,细胞从灰色变成了绿色,然后聚合成了发光细胞簇。
 
有了新数据后,他们又把论文投给了《自然》,里面加入了修订过的实验方法——微弱的应激源ATP被更为强烈的盐酸替代。他们还插入了一篇单独的论文来描述若山的干细胞品系。2013年12月,《自然》终于接受了这两篇文章。
 
离论文发表日期越来越近时,维坎提和他们的信件来往让前者感到不详。笹井给他写了一封邮件,似乎想把所有的功劳都给小保方。“晴子发现的魔咒让细胞分化的‘表观遗传学诅咒’之链意外地断裂了”,他写道,“在你极为慷慨的支持下,晴子以她的天才发现了这个魔咒,并且让研究到达了现在这个高水平。”维坎提开始感到害怕,怕自己和自己的团队都会从世纪科学大发现上被抹去。《自然》召开新闻发布会时只邀请了小保方和笹井,他感到心烦意乱。“我觉得很丧气。”他告诉我。
 
这些论文引起了国际轰动。在日本小保方成了名人——日本科学界的未来之星,日本新女性的偶像。她用充满魅力的方式扮演着这个角色。她告诉一家报社:闲暇时,“平常我做的事和其他人一样,比如照看我的宠物乌龟,出去购物。”她表示她时刻想着自己的研究,即使“当我和男朋友约会时”也一样。Kappogi的销售直线剧增。维坎提虽有疑虑,但是也和别人一样赞美小保方。论文发表后的一周,他给她写了一封邮件。“所有对你的关注都是你应得的,”他写道,“我告诉所有人你是在我实验室里工作过的最聪明、最勤奋、最友好、最有创造力和最奋发图强的科学家。还有,你是最漂亮的。”
 
但是当新闻热度结束时,维坎提的恐惧成为了现实。他从小保方的口径中消失了。《自然》的新闻网站发布了一段她自叙的关于如何发现STAP的录音。如同阿基米德一样,她形容自己是在浴缸里做出这个大发现的,当时她在思索哺乳动物的细胞是否通过产生干细胞的方式来应对压力。“所有能想到的我都试了一遍,”她说,“用移液器挤压细胞、使细胞饥饿等等。”马丁•维坎提给他的兄弟打电话:“维坎提,你听了她是怎么描述大发现的时刻的吗?”维坎提没有听。“她对孢子样细胞的描述和我的一模一样,”马丁表示。她盗用了自己的尤里卡时刻(eureka moment)。
 
那篇重要的《自然》论文,描述了一个制造干细胞的令人心驰神往的简单程序:七天盐酸浸浴就能让细胞重编程。如果说这结果看起来不可思议的话,那么山中伸弥的成果发表时叫人吃惊的程度也差不多。生物学家克里斯多夫•尼尔斯表示,“我不认为这是做不到的事。我当时想,为什么不可以?”全世界的实验室都开始重复这项研究。
 
***
 
从启蒙运动时期开始,可重复性就一直是科学过程中的关键步骤,也是目前让美国科学界感到焦虑的核心。2012年,医药公司安进(Amgen)的前研究总监报告称,他和同事曾试图复制53篇著名论文的结果。他们只成功复制出了6篇的结果——验证率是11%。
 
许多人相信科学期刊要对此负起部分责任。《自然》除了塑造理念、技术和学术生涯的形态以外,它本质上还是个商业企业。编辑喜欢大新闻,有时他们会为此冒险。一些观察员抱怨,发表论文的动机有扭曲事实的作用,会让科学家过度吹嘘数据;激烈的竞争文化有时会让研究人员故意发表不完整的或者模棱两可的实验方法。好科学和威望之间的矛盾已经尖锐到这样的程度:两年前,诺贝尔生物学奖获得者兰迪·谢克曼(Randy Schekman)在英国《卫报》(Guardian)上宣布,他将不会在《自然》、《细胞》,或者《科学》上发表论文;他认为这些期刊在品牌管理方面过于激进,它们更想要那些促进销售和订阅的文章,而不是鼓励最重要的研究。
 
科学家的愤懑——尤其是年轻人和地位不稳固的科学家——促成了一个在线社群,致力于质疑著名科学家发表在重要期刊上的研究。2012年,一个叫做布兰登•斯特尔(Brandon Stell)的神经科学家创立了PubPeer,这是一个供人分析和讨论科学论文的论坛,斯特尔认为它能纠正在他看来小集团化的科研文化的缺陷。斯特尔告诉我,他期待有一天期刊能变成末日黄花。“科学家用论文是否发表在《自然》、《科学》或者《细胞》上作为文章质量的依据,”他表示,“学术界的人并不考察论文本身的质量,而是通过论文发表记录来决定谁能得到晋升。如果《自然》也不看数据的话,我们的事业只能听天由命了。”
 
一篇由知名科学家团队写作的、让世人震惊的STAP论文,正是令PubPeer见猎心喜的好素材。STAP论文马上就被挂到了网站上,立刻就有人在下面进行评论。两周内就有匿名用户注意到,第二篇论文中的两幅图片(一副图片是用STAP细胞制造的胎盘,另一幅是用对照技术制造的胎盘)看上去像是一个东西。网络沸腾了,维坎提发现自己毫无准备。在论文发表后不久,他收到了一个博主打来的电话。他告诉我,“我甚至都不知道博主是什么。”
 
在权威机构里也是一样,最开始的激动之情和豁然开朗之感迅速转变为怀疑。哈佛大学著名科学家、波士顿儿童医院干细胞移植主任乔治•达利(George Daley)告诉我,“我全球的合作者网络都在互相发邮件,‘嘿,到底怎么回事?你们用这个方法成功了吗?’没人成功。”
 
达利今年55岁,带有爽快而友好的自信和深沉的秩序感。当我在他家——位于剑桥的一栋仿希腊式建筑里见到他时,他招待我百吉卷和咖啡;每次用餐完毕他都会洗手和清洗餐刀。达利出师于诺贝尔奖获得者戴维·巴尔的摩(David Baltimore)的实验室,后者因为维护一个被指研究造假的同事而受牵连,遭到美国国立卫生研究院的调查并被暂停职务。达利告诉我,那些调查者是“自封的监察官,”他们没完没了地追查,“直到找到项目中不可避免的不一致性和缺陷。” 十年后,巴尔的摩的同事终于摆脱了学术不端的指控,但是这污点却永远留在了她的研究上。“我承认她的部分数据确实不可靠也比较模糊,但是戴维试图保护的是科学的过程——科学有自己的做事方法,它不应受外部的胁迫。”
 
达利相信,科学必须受内部监督。十年前,韩国生物学家黄禹锡(Hwang Woo-suk)在《科学》上发表论文称自己克隆出了人类胚胎,并用它制造出了干细胞品系,震惊了世界。达利分析了基因组,证明其数据是无效的。(黄被韩国政府禁止从事胚胎干细胞研究,但是他从未承认自己造假,反而指责下属欺骗他。)达利并不喜欢义正词严地指责那些因为数据问题而接受审查的同僚。但是他告诉我,“保护科学过程的最佳方式就是一种承认错误的文化——越快发现错误越好,并通过一系列非惩罚性的机制来纠正这些错误。”
 
当关于STAP的令人困惑的重复实验结果开始流传时,达利让他的一个得意门生去维坎提的实验室学习技术。这个研究生报告称,处理过的细胞的确会发绿光,但这只是自体荧光:细胞在死亡时会发出的光。很奇怪,维坎提的团队似乎没有考虑到这个因素。他告诉达利,他认为这些人不知道他们在做什么。达利表示,接下来的测试显示,这些细胞的多能性的信号非常弱以至于没有显著性,远不及胚胎干细胞的黄金标准。由于缺乏可复制的实验方法,CDB展示的所有精细实验证据看起来都十分可疑。达利和一个国际合作团队开始着手撰写一篇论文,他们要把它发表在《自然》上,证明STAP不过是一个幻觉。
 
在胎盘图片问题被提出后的几周,一个日本博主发现,两幅所谓记录STAP的图片和小保方博士论文中的图片明显相同。不久,这个博主还在她的博士论文中发现,其中描述干细胞特质的某个段落是直接复制粘贴了美国国立卫生研究院网页上的大段文字。
 
在她的书中,小保方表示她急于在截止日期前完成论文,因此意外地递交了一个草稿而非最终稿。但是维坎提表示,当他就她的抄袭当面向她发难时,她表示在早稻田大学这种事稀松平常,甚至有个教授告诉她反正没人会去读这些论文。
 
维坎提表示,当怀疑越垒越高时,他打电话给小保方并告诉她:“晴子,我必须得知道,因为有人可能会因此丢掉工作。有没有数据是伪造的?”她向他保证所有数据都是真实的。他回忆起她说过一句话,“如果我要伪造数据的话,我就不会花这么多时间来采集数据了。”维坎提认为,以小保方晴子的智力,不可能这么赤裸裸地造假,而且就算她造假了,以她的聪明才智也不可能被抓住把柄。
 
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妄想和造假构成了欺骗的流程——首先你欺骗你自己,接着欺骗别人——衡量科学家水平的一种方式,就是看他有没有察觉到自己出了错的能力。很长时间以来,乔治•达利收藏了身败名裂的黄禹锡的一个美国合作者的一封语音邮件来警示自己。在这封语音邮件里,这个科学家发誓他亲眼看到黄禹锡的实验成功了。
 
达利相信,STAP的问题首先出在对数据的误读上。绿光这种人造物被门外汉科学家看作一种了不得的现象。从那时起,这个令人震撼的“观测数据”就得到了特殊待遇并被保护起来,人们更相信它,而与之矛盾的实验观测则被无视了。达利本着同僚友爱和伤害控制的精神,本有两次机会向维坎提解释他出错的地方,但是徒然无功。“维坎提十分确信他是对的”,达利告诉我,“这就是会什么要发明科学方法的原因——为了防止我们成为自己偏见的受害者。”
 
STAP论文发表两周后,理化所展开了初步调查。一开始,若山是维护小保方的,他声称自己也成功制造了STAP细胞。但随着调查的扩大,他突然改变了说辞,声称小保方可能欺骗了他。
 
几个月来,在24小时的视频监视下,小保方应调查员的要求试图重复实验数据。她告诉我,在她工作的房间里,即使是墙上细小的钉眼也被填满了。“理化所开始把我当成犯人,”她回忆道,“我被迫穿没有口袋的衣服,而且得戴上一个装有监视设备的围裙。那件围裙非常重,简直就像铅质的囚服。我没法自如地拿取试剂瓶。此外,我被禁止分析重新制造出的STAP细胞。因此我不知道我的实验结果好不好。我能做的是就是每天重复做同样的任务。”由于几个月来没有令人满意的结果,她的健康状况每况愈下。日本媒体毫无怜悯之心。后来,维坎提在医院里见到了她,她正在接受抑郁症治疗。他必须得做一些特殊安排才能避开那群跟着他的记者。
 
2014年7月,论文被撤搞了。一个月后,笹井上吊自杀。小保方看上去完全垮了。小岛告诉我,“晴子哭着说,‘他的妻子和家人、孩子都恨我。’”虽然小保方曾是笹井最得意的门生,她也没有参加他的追悼会。不久后,理化所宣布复制实验失败。小保方辞职并从大众视线中消失。
 
去年9月,《自然》发表了达利关于STAP的论文。这篇论文记述了七个实验室无法重复小保方和合作者的研究成果的失败尝试。他的分析指出了数据的严重缺陷。证明STAP程序的最基本的证据之一是转变后的细胞发出的绿光。研究人员一致认为,这种典型的绿光只有在绿色滤光片后能看到才算是证据。但是达利和合作者注意到,STAP细胞发出的光能够通过红色和绿色滤光片——这是自体荧光的标志。这篇论文还注意到,来自若山的原始小鼠细胞是雌性的,但是STAP细胞却是雄性的,“这是明显的矛盾。”在同一期里,一篇由理化所团队撰写的论文对STAP细胞造出的嵌合体提出了一个很好的解释(虽然令人泄气):基因组分析显示,被注射的细胞实际上被胚胎干细胞污染了。
 
由于这些是科学论文,作者们并没有对事件责任人进行揣测。但是在谈话中,达利的合作者鲁道夫·耶尼施(Rudolf Jaenisch)却觉得没什么是不能说的。“很明显,小保方给了若山混合的细胞,”他告诉我,“他信任她,于是注射了这些细胞,然后他得到了美丽的嵌合体——和你在注射胚胎干细胞时得到的东西一模一样。”
 
在给我的信中,小保方坚持认为她是替罪羊。“所有的日本媒体都断言‘若山博士是受害者,小保方是百分百的混蛋。’”她写道,“大多数人都相信这个故事,因为这对日本人来说是最简单、最有趣、最惬意的故事。”她指出想要糊弄若山是不可能的,因为他是细胞生物学领域的知名专家;她也不可能自己收集材料来制造假样本。“除了从若山的实验室里以外,我没法从别的地方获得任何细胞,”她写道,“所有的实验都是在若山博士的监督下完成的。所有的小鼠和细胞都由若山博士控制。”
 
事情该归咎于谁尚无定论。若山不愿意对小保方的声明或者她的书做评论。在这本书出版后,若山所在的山梨大学的一个发言人宣布,“我们连表示‘我们不会对此进行评论’的新闻发布会都不会开。”但是在之前的一次报纸采访中,若山暗示小保方可能将小鼠偷偷带进了CDB。他说,那里的实验室“无法阻止科学家用衣服口袋装点什么运进来。”上周,《日本时报》报道称,小保方最近接受了警方质询,因为另一个前理化所研究人员称她从CDB的一个实验室里偷取了胚胎干细胞。小保方的律师表示这个指控“与事实严重不符”。
 
我采访过的研究人员一直在不休地争论事件的可能性,就好像这是一个猜谜游戏一样。但是即使是在好几次详细的调查之后,对于谁该负责也没有决定性的证据。理化所的最终调查发表在一年多以前。这个调查注意到,研究中的样本可能被胚胎干细胞污染了,但是它并没有对前因后果进行梳理。这些调查结果暗示小保方实验记录马虎,她的导师监督松懈;有些情况下,没有原始数据能够支持她的图表和图片,另一些情况下,没有证据证明她曾经做过论文中描述的实验。同时,这篇调查报告还暗指了CDB以外的系统性问题。“我们没办法不这么想,那就是出了疑点时没人能进行纠察的原因,在于研究人员急于发表论文,”这篇报告称,“负责任的、合理的研究并不能由发表论文的影响因子、科研经费的数额或者诺贝尔奖的数量来衡量,而应该是由揭开自然之谜时的喜悦和为社会做贡献的意志所体现。”
 
作为STAP事件的余波,理化所削减了CDB 40%的科研经费,并关闭了它的许多实验室。“STAP论文的问题就像一支箭一样刺痛了科学界,”理化所报告总结道,“我们可以拔出这支箭,但是需要全体科学界的力量才能为科学疗伤,让它恢复元气。”
 
不久前,早稻田大学剥夺了小保方的博士学位。她在波士顿认识的人里依然保持联系的是杰森•罗斯,他现在是一名医学院学生。她从不说自己身在何处,而且总是用一句敷衍的客套话来回复他的邮件:“谢谢你还想着我。带着许多爱,晴子。”她对我哀叹日本社会不宽恕的本质。“失败者没有第二次机会。从社会意义上讲我已经死了,我没有未来可言。”她承认她在撰写论文时犯了错误,但是一直在为自己的荣誉和本意做辩护。“作为科学家我为我的稚嫩感到可耻。我曾经一直幻想着成为能为人类社会发展做贡献的科学家”,她补充道,“我的博士学位被取消了,但是每晚我还是梦到在实验室里工作。”
 
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7月底,维坎提邀请我去波士顿。因为STAP事件造成的尴尬,他休了年假暂别了主任一职,而且马上就要退休。他的实验室可能会因此失去资金支持而不得不关门大吉。但是他对于STAP基本原理的信念依然没有动摇。他说,“就算到了坟墓里我还是相信它是正确的。”
 
但是为了信念他看上去憔悴不堪。他的灰发理得很短,他穿着一件短袖衬衫和卡其色长裤。几周前,他做了心脏负荷试验——“很难区分胸痛和焦虑,或者胸痛和心绞痛。”(他在1996年做过心脏三通管手术。)他很后悔发表的实验方法如此粗陋,而实验结果看起来却那么合理而重要。他表示,“论文的核心观点是,面对任何剧烈的亚致死压力(致死性能够杀死70%到80%细胞的压力),存活的细胞都会转变。但是结果却变成‘酸处理能导致转化’。但是我的理论原是,严酷的环境,是为了模仿人在受伤或者伤口愈合时细胞所处的化学环境。”
 
论文撤搞后的第二年,他和小岛对实验程序进行了微调,他们对培养基进行了细微的调整,用回最初给细胞提供燃料的化学刺激物ATP,而不是论文中使用的盐酸。几个月来,他们想造出畸胎瘤,这是能证明多能性的第一步。
 
现在我们回到维坎提的实验室来看看结果。他并不乐观。在我到达前,他告诉我,他和小岛以及兄弟马丁进行了一次紧急电话会议。“我说,‘我们必须得拿点东西出来说明这是真的,不然我们看上去就会像蠢蛋。’”他说,结果几天前他看到了几个月来最漂亮的细胞球。这些细胞球的胚胎干细胞标志物Oct4和转录因子Nanog测试结果为阳性,结果是用一个不受自体荧光的复杂多变影响的机器计算出来的。他把细胞球切开把细胞放到能够促进神经元生长的培养基中。他们的新方案是测试一种叫做巢蛋白(nestin)的蛋白质。他说,这种蛋白质能够显示成熟的表皮细胞是否已经转变成神经干细胞——也就是说细胞先转变为原初的形态再分化成另一种细胞。
 
维坎提的实验室差不多空着,除了某天他的一个艺术家伙伴过来用梵高后人的DNA还有一个耳朵模子来复制梵高的左耳(注:梵高于1888年12月圣诞节左右将自己的左耳割去)。“管家”小岛在他的桌边。他办公室的外墙上张贴着一副海报,上面描绘着细胞发育的路径;在海报中心的最强大的细胞(注:意指干细胞)上面,有以前小保方时期的一个实验室工作人员画了一个“STAP”标志。实验室里散落着一些定量移液器,上面标着“晴子”的名字。
 
矮壮而沉默寡言的小岛抬起头,在打招呼前先说了句,“好数据。”巢蛋白的水平是上次他检查时的50到60倍。“哈!”维坎提跳着欢呼道。
 
“这只是一个样本”,小岛说。
 
“没关系”,维坎提愉快地回答,“对我来说很好。”
 
他们研究进展又回到了2008年前,那是小保方还不在的时候。但是维坎提依然觉得值得庆祝。在给兄弟打电话后,他决定先吃午饭并喝一杯酒;小岛也加入了,维坎提一直在给他打气。“我很激动,”小岛说,“但是我需要正确的数据,不然…”他用手在空中划了一刀。
 
维坎提不愿意扫兴,但是最后他还是忍不住去看畸胎瘤的载玻片。回到实验室,他坐在显微镜前看了很久。我偷瞟了眼:是一些粉色的小球和大理石纹的涡状物,就像17世纪威尼斯读本的衬页插图。过了一会儿,维坎提断定这些细胞并没有形成新的组织;唯一明显的组织显然来自于宿主小鼠。几个月来的辛劳白费了,没有产生多能性的证据。但是他并没有沉湎于不快。“宏司,你知道我在想什么吗?”他说,“我们有了Oct4,我们有了Nanog,我们有了巢蛋白。咱们别再做这个实验了。让别人去忙活吧。”
 
***
 
击败STAP论文的弱点,说的好听点叫“无法弥补”,说的难听点叫“昧着良心”。想要追求这听上去十分诱人的理论,从科学上和职业上讲都是疯狂的。但是,与之有关的生物学基本谜团目前还是没有揭开。2000年初,美国沃尔特·里德医疗中心(Walter Reed Medical Center)的员工注意到从伊拉克和阿富汗战场上回来的伤兵身上的一个奇异现象。许多伤兵的严重伤残都是由于简易爆炸装置、手榴弹以及其他炸弹爆炸导致的。60%到70%的伤残都显示出异位骨化(heterotopic ossification):伤口的软组织里长出了不应该出现的骨头。“每个人都想,天哪,怎么回事?”手部外科军医莱昂•奈斯提(Leon Nesti)告诉我,“这很奇怪。”
 
在长出了不寻常的骨头的病人组织里,奈斯提发现干细胞的数量是预期的2 000倍。这些细胞看上去是从原部位上长出来的,他猜测这是受伤引起的。他告诉我,“我想创伤让组织变得更具有可塑性。”但是STAP事件的残留污点让他难于进行雄心勃勃的探索。奈斯提和我说,“如果我和一群正经科学家说,‘嘿,我想STAP细胞是真的,我要开始研究它们’,他们一定会嘲笑我。”他并不将研究重点放在证明这些细胞具有胚胎干细胞一样的能力上,他尝试的是具有较少争议的再生能力。这些细胞可能试图长出新的骨头。
 
科学的进程需要大胆的理论;它也需要对小问题进行耐心细致的研究。科学家在探索前进的过程中也会遭遇迎头痛击、走进死胡同,或者落入陷阱;他们既应对新洞见持完全开放的态度,又该对它们冷酷地怀疑。维坎提带着对基本细胞能力的深远而感性的推想,跌跌撞撞地从麻醉学转到干细胞的研究中。这个观点被小保方锤炼后迷惑了日本最有名望的生物学家,还毁掉了其中一个——笹井芳树。但是正如许多人告诉我的那样,虽然科学过程中有着令人惋惜的悲剧,但最终它依然是有效的。错误被根除了,科学又可以进步了。达利把这个事件视为对他领域内狂热的投机文化的一剂令人振奋的补救药。“干细胞科学家对于自己的研究,以及别人的研究可能会更加小心谨慎,”他写道,“这对科学有好处。”
 
一年前,我和芬兰赫尔辛基的发育生物学家弗雷德里克·米雄(Frederic Michon)聊过。他曾试图复制STAP,把研究集中在物理压力而非酸性刺激上。在丑闻闹得最沸沸扬扬的时候,他得到了一些看起来具有支持性的初始结果,但是在当时争论不休的氛围下他的实验操作小心谨慎的。他和研究伙伴把这个实验程序叫做SIP,即压力诱发可塑性(stress-induced plasticity)。这个名字意味着细胞复又回到本初,而没有变成其他的东西。他告诉我他感到这个实验需要至少重复50次才能发表。
 
我最近打电话给米雄询问他研究的进展,他说他已经放弃SIP研究了。实验方法很捉摸不透,有时候有效有时候无效,而继续沿着一条未知的路走代价过于高昂。此外,他还发现现在和同事讨论他的研究变得容易些了。“人们基本上承认有些有意思的东西,”他说,“我们的细胞受到了足够的压力而失去了本性,开始变成本不该成为的东西。”在STAP事件留下的残骸中,米雄预计能发现一些成果。STAP事件鼓励对身体自愈进行更加谦恭而缜密的研究。他表示,“人们最反感的是STAP中的‘P’(多能性,pluripotency)”——“而‘S’(刺激,stimulus)是最有趣的。”
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