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自发性疾病动物模型

2015年08月17日 浏览量: 评论(0) 来源:《人类疾病动物模型》 作者:刘恩岐 李亮平 师长宏 责任编辑:wlladmin
摘要:自发性疾病动物模型(spontaneous animal models)是指实验动物未经任何人工处置,在自然条件下发生或由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物模型。自发性动物模型以肿瘤和遗传疾病居多,可分为代谢性疾病、分子性疾病和特种蛋白合成异常性疾病等。

自发性疾病动物模型(spontaneous animal models)是指实验动物未经任何人工处置,在自然条件下发生或由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物模型。自发性动物模型以肿瘤和遗传疾病居多,可分为代谢性疾病、分子性疾病和特种蛋白合成异常性疾病等。如,自发性高血压大鼠、自发性糖尿病中国地鼠、各种自发肿瘤小鼠和大鼠、肥胖症小鼠、脑卒中大鼠、糖尿病大鼠、糖尿病小鼠、癫痫长爪沙鼠、遗传性高血压大鼠、青光眼家兔、裸小鼠、裸大鼠、缺脾小鼠、联合免疫缺陷动物等。由于诱发模型和自然产生的疾病模型是存在一定差异的(如诱发的肿瘤和自发的肿瘤对药物的敏感性是不相同的),加之有些人类的疾病至今尚不能用人工的方法在动物身上诱发出来,因此,近年来十分重视对自发疾病动物模型的开发,有的学者甚至对狗、猫的疾病进行大规模普查,以期发现自发性疾病的病例,然后通过遗传育种,将这种自发性疾病模型保持下来,并培育成具有特定遗传性状的突变系,为生物医学研究提供模型。

 一、部分常用自发性动物模型举例

目前,生物医学研究中使用较多的自发性疾病动物模型是糖尿病模型,该类模型以啮齿类为主,包括ob/ob小鼠、db/db小鼠、KK小鼠、NZO小鼠、NSY小鼠、fa/fa大鼠、OLETF大鼠、GK(Goto- Kakizaki)大鼠和SDT大鼠等。

据估计,当前全世界约有2.5亿糖尿病患者,到2025年这个数字将达到3.8亿;而在2010—2030年间,发展中国家成年糖尿病患者将增加69%,发达国家成年糖尿病患者的增长率也将达到20%,这也正是糖尿病诊治研究受到关注的原因。很多自发糖尿病动物模型为研究人类血管疾病发生、发展机制和寻找治疗方案提供了不可多得的“材料”。

ob/ob小鼠来源于C57BL/6J/ola,带有ob基因(obese)。该基因为6号染色体隐性基因。这种小鼠无生育力,表现为单纯肥胖而不伴有糖尿病,肥胖小鼠体重可达60g。纯合子大约在4周即可识别出,此时其增重加速,很快可达到正常同窝小鼠体重的3倍。中等程度的摄食过度可使其几乎不太活动,但在幼年时其血糖和免疫活性胰岛素并不明显增加,5~6月龄后,肥胖趋向稳定,胰岛素和葡萄糖水平上升,这些小鼠不受外来胰岛素的影响,但节制食物可增加对胰岛素的敏感性及延长其寿命。所有的雌鼠均无生殖力,卵巢和子宫萎缩,若坚持节制饮食,则雄鼠偶尔能够繁殖。ob/ob小鼠的肥胖症与人类的肥胖症很相似,可利用这种小鼠进行人类肥胖症生化、病理、激素及药物治疗等研究。因为这种鼠无生育力,所以必须用杂合子交配以保持此基因。除ob突变型外,后来又发现 ad小鼠,即成年肥胖和糖尿病(adult obesity and diabetes)。ad/ad型的肥胖症体重相当于正常鼠的2倍,与ob/ob型一样,通常不育,7~10周表现出高血糖和糖尿病。

db/db小鼠(db/db mouse)由C57BL/KsJ近亲交配常染色体隐性遗传衍化而来,属2型糖尿病模型。动物在1月龄时开始贪食及发胖。继而产生高血糖、高血胰岛素,胰高血糖素也升高。一般在10月内死亡。另一背景糖尿病小鼠(C57B/6Jdb/db)也发生严重的糖尿病症状,类似C57B/KsJ ob/ob小鼠,即早发的高胰岛素血症,体重下降和早死。 db/db小鼠与ob/ob小鼠不同,可发生明显的肾病。

 LETL(Long-Evans Tukushima lean)大鼠是一种1型糖尿病的动物模型,通常于8~20周发生糖尿病,在糖尿病症状发生前4~5天,胰岛可见有明显的淋巴细胞浸润。OLETF(Otsuka-Long.Evans Tokushima fatty)大鼠是利用Long-Evans系大鼠建立的自发性2型糖尿病动物模型。此模型具有2型糖尿病的特征:多食、多饮、多尿和肥胖,有高血糖、高血脂、蛋白尿表现。随着病程进展,OLETF大鼠逐渐出现肾脏系膜基质增生、肾小球基底膜增厚、肾小球透明样变,晚期出现与人类非常相似的结节性肾小球硬化。

NOD/LtJ小鼠是一种非肥胖糖尿病(nonobese diabetic,NOD)小鼠。在对ICR/Jcl小鼠进行近交培育第6代时,从自内障易感亚系分离出非肥胖糖尿病品系和非肥胖正常品系(NON)。在近交系20代时,首先发现NOD雌鼠有胰岛素依赖性糖尿病。90~120天(相当于人类青春期)出现酮尿、糖尿、高血糖、高胆固醇、烦渴、多尿、贪食,临床症状与人类1型糖尿病类似。

糖尿病肥胖小鼠(BKS.Cg.Doek7m+/+Lepr db/ Nju)来源于C57BLKS/Nju小鼠,因Lepr db基因缺陷而形成。纯合的自发突变C57BLKS/Nju小鼠在3~4周产生可辨认的肥胖表型。出生后10~14天,血浆胰岛素和血糖开始升高。能够观察到很多特征:血糖不受控制的增高、胰岛细胞缺失、寿命10个月。

自发性疾病动物模型培育也可依靠选育和杂交的方法获得。白化中国地鼠(A:CHA)是研究人员从中国地鼠的饲养群中发现了白化突变,并对该突变进行了追踪和选育,最后获得了白化中国地鼠,其白化性状的产生源于6号染色体上的单一基因突变。该地鼠品系是辐射遗传和细胞遗传研究的理想实验动物,是黑热病和阿米巴肝脓肿的首选模型动物。

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD),是一种由神经系统变性引发的进行性痴呆,老年发病率高,亦称老年痴呆。常用以研究AD实验动物有非人灵长类动物与啮齿类动物,18个月以上的老年鼠表现出学习和记忆能力的减退,其脑内隔区、基底核及斜角带核的神经元明显萎缩;20年以上的短尾猴脑内出现老年斑,随着年龄的增长,ApoE与β-淀粉样前体蛋白的表达增加,老年斑中相应抗体的阳性染色也增加。快速老化型小鼠(senescence accelerated prone,SAMP)是日本学者在繁殖自然 AKR变异的小鼠时筛选出来并近交而培育成功。 SAMP包括9个亚系,其中SAMP8作为AD的衰老模型被广泛认可。与正常小鼠相比,SAMP8小鼠寿命更短,脑内沉积灶发生更早,发生率更高。在经过5个月左右的成长期后,SAMP8模型便可出现学习和记忆能力的减退,并产生神经元减少、神经细胞萎缩、神经递质代谢异常等病理改变。SAMP8模型既有自然衰老小鼠特征,又有类似老年痴呆脑部病理改变及学习记忆功能衰退,对AD病理学模拟更好。

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