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实验攻略

【干货】用药说明书,你看懂了几成?(二)--非临床PK实验

2019年03月20日 浏览量: 评论(0) 来源:百奥赛图 作者:百奥赛图 责任编辑:admin
摘要:众所周知一种新药的成功上市,离不开前期研究人员的反复实验,之前小编已经和大家简单探讨了一下非临床药代动力学(PK)的概念(【干货】用药说明书,你看懂了几成?--浅谈PK),今天呢咱们继续来探讨一下非临床药代动力学的实验内容及方法吧。

药药切克闹~~众所周知一种新药的成功上市,离不开前期研究人员的反复实验,之前小编已经和大家简单探讨了一下非临床药代动力学(PK)的概念(【干货】用药说明书,你看懂了几成?--浅谈PK),今天呢咱们继续来探讨一下非临床药代动力学的实验内容及方法吧。

实验原则

根据前文的探讨,大家都已经明白非临床药代动力学的重要性,所以在实验中一定要遵守以下原则保证实验的真实性哦!

(一)试验目的明确;

(二)试验设计合理;

(三)分析方法可靠;

(四)所得参数全面,满足评价要求;

(五)对试验结果进行综合分析与评价;

(六)具体问题具体分析。

既然已经明确了非临床药代动力学实验的原则,那么下面咱们就来看看具体涉及的实验吧。

实验设计

总体要求

1、受试物:采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件、有效期及配制方法等,并提供质量检验报告。 

2、试验动物:成年和健康。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。

动物选择原则:

(1)首选动物:在考虑与人体药代动力学性质相关性的前提下,尽可能选择与毒理学和药效学研究相同的动物

(2)尽量在动物清醒状态下进行试验,最好从同一动物多次采样获取药代动力学参数

(3)创新性药物应选用两种或两种以上的动物(啮齿类+非啮齿类)。其他药物,可选用一种动物,建议首选非啮齿类动物。

(4)经口给药不宜选用兔等食草类动物。


百奥赛图自产优质模式小鼠

3、剂量选择:动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组,高剂量最好接近最大耐受剂量,中小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取

4、给药途径:尽可能与临床用药一致,也要兼顾药效学研究和毒理研究的给药途径。

实验内容

1、血药浓度-时间曲线 

1.1、 受试动物数:最好从同一受试动物个体取样,如由多只动物的数据共同构成一条血药浓度-时间曲线,需增加动物数,以反映个体差异对结果的影响。

1.2、采样点:

(1)给药前需采血作为空白样品。

(2)采样时间点的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相(峰浓度Cmax附近)和消除相。

(3)整个采样时间应持续到3~5个半衰期,或持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20。

(4)注意采血途径和整个试验周期的采血总量不影响动物的正常生理功能和血液动力学,一般不超过动物总血量的15%~20%。

1.3、口服给药:给药前应禁食12小时以上,以排除食物对药物吸收的影响。

1.4、多次(重复)给药:对于临床需长期给药或有蓄积倾向的药物,应考虑进行多次(重复)给药的药代动力学研究。多次给药试验时, 一般可选用一个剂量(有效剂量)。


图片来源于网络[1]

2. 吸收

经口给药的新药,进行整体动物试验时应尽可能同时进行血管内给药的试验,提供绝对生物利用度。

对于其他血管外给药的药物及某些改变剂型的药物,应根据立题目的,提供绝对生物利用度或相对生物利用度。

3. 分布

大鼠或小鼠,选择一个剂量(有效剂量),给药后,至少测定药物及主要代谢产物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织的浓度。参考药-时曲线的变化趋势,选择至少3个时间点分别代表吸收相、平衡相和消除相的药物分布。每个时间点,一般应有6个动物(雌雄各半)的数据。可考虑进行多次给药后特定组织的药物浓度研究,进行组织分布试验,必须注意取样的代表性和一致性。

4. 排泄

同时提供啮齿类和非啮齿类动物的排泄数据,啮齿类每个性别3只动物,非啮齿类每个性别2~3只动物。数据包括:尿和粪的药物排泄、胆汁排泄。记录药物及主要代谢产物自粪、尿、胆汁排出的速度及总排出量(占总给药量的百分比),提供物质平衡的数据。


图片来源网络[2]

5. 与血浆蛋白的结合

建议根据药理毒理研究所采用的动物种属,进行动物与人血浆蛋白结合率比较试验。 

采用方法:平衡透析法、超过滤法、分配平衡法、凝胶过滤法、色谱法等。可选择使用一种方法进行至少3个浓度(包括有效浓度)的血浆蛋白结合试验,每个浓度至少重复试验3次,以了解药物与血浆蛋白结合率以及可能存在的浓度依赖性和血浆蛋白结合率的种属差异。 

除上述实验内容外,创新型药物还需要进行以下实验

6. 生物转化

临床前可先采用色谱方法或放射性同位素标记方法分析和分离可能存在的代谢产物,并用色谱-质谱联用等方法初步推测其结构。

体内药物生物转化可考虑与药-时曲线和排泄试验同时进行,应用这些试验采集的样品进行代谢产物的鉴定及浓度测定。 

7.药物代谢酶及转运体研究

体外试验体系是评价药物代谢酶和转运体作用机制,结合体内试验,综合评价药物的处置过程。非临床ADME研究应主要采用人源化材料(如:人肝微粒体、肝S9、原代肝细胞及P450重组酶等),鉴定药物是否是代谢酶的底物或抑制剂。


药物转运体在药物吸收、分布、代谢、排泄中的作用[3]

8. 物质平衡

临床前和临床早期,毒性剂量和有效治疗剂量范围确定时,运用放射性标记化合物,收集动物和人体粪、尿以及胆汁以研究药物的物质平衡。这些研究能够获得化合物的排泄途径和排泄速率等信息,而且有助于代谢产物的性质鉴定,并通过有限的数据比较它们的体内吸收和分布特点。

非临床药代实验中,实验动物很重要哦,百奥赛图自产的模式小鼠非常优秀呢,大家感兴趣要记得联系我们啊~~

篇幅有限,今天的内容就到这里啦,后续会持续更新毒理药理相关内容,敬请期待呀~本文参考国家药品监督管理局药品评审中心2014年5月颁布的《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》[4]

参考图文

[1]http://pic.sogou.com/d?query=%B3%E9%D1 %AA%CD%BC%C6%AC%B4%F3%C8%AB%BF%A8%CD%A8%CD%BC%C6%AC&mode=1&did=8#did7

[2]http://pic.sogou.com/d?query=%F4%CE%F 4%CE%B1%ED%C7%E9%B0%FC&mode=1&did=10#did9

[3]http://pic.sogou.com/d?query=%D2%A9%C E%EF%CC%E5%C4%DA%B4%FA%D0%BB&mode=1&did=18#did17

[4]http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method= largePage&id=191

 

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