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转化性临床前药理学疾病动物模型: 眼科药物开发

2019年05月31日 浏览量: 评论(0) 来源:Pharmaceutical Research April 2019, 36:58 | Cite as 作者:李晓菲译 责任编辑:admin
摘要:人类疾病的临床前模型对我们了解疾病的病因、病理学和进展至关重要,并促进有效治疗的发展。. 一个理想的人类疾病模型应该捕捉解剖学特征和病理生理机制,模拟进展模式,并且应该适合评估转化终点和治疗方法。已为多种人类眼科疾病建立了临床前动物模型,以反映疾病机制、眼部受影响区域的位置和严重程度。这些模型为我们对疾病发病机制的基本理解提供了线索,提供一个获得概念验证(POC)的机会,使新疗法向临床发展迈进。我们回顾了与眼表疾病、青光眼、老花眼和视网膜疾病(包括糖尿病视网膜病变和年龄相关黄斑变性(AMD))新疗法的发展相关的临床前动物模型。我们重点总结了对新药开发至关重要的模型,并描述了有助于我们理解疾病发病机制和建立临床前POC的模型的翻译特征。
摘要:人类疾病的临床前模型对我们了解疾病的病因、病理学和进展至关重要,并促进有效治疗的发展。. 一个理想的人类疾病模型应该捕捉解剖学特征和病理生理机制,模拟进展模式,并且应该适合评估转化终点和治疗方法。已为多种人类眼科疾病建立了临床前动物模型,以反映疾病机制、眼部受影响区域的位置和严重程度。这些模型为我们对疾病发病机制的基本理解提供了线索,提供一个获得概念验证(POC)的机会,使新疗法向临床发展迈进。我们回顾了与眼表疾病、青光眼、老花眼和视网膜疾病(包括糖尿病视网膜病变和年龄相关黄斑变性(AMD))新疗法的发展相关的临床前动物模型。我们重点总结了对新药开发至关重要的模型,并描述了有助于我们理解疾病发病机制和建立临床前POC的模型的翻译特征。
 
关键词:年龄相关性黄斑变性  糖尿病性视网膜病变  干眼症  青光眼
 
简介:眼睛的病理学通常根据受累区域分为不同的类别:眼表疾病、前后部疾病。白内障、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、老花眼、干眼症(DED)、眼过敏等多种疾病可导致视力损害和失明。眼部病理学在多种系统性疾病中也是常见的发现,包括类风湿性关节炎、干燥综合征(SS)、移植物抗宿主病以及糖尿病和高血压等慢性疾病。制定眼部疾病的治疗策略需要深入了解该疾病的病因、该病的分子和解剖致病机制及自然史。在小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、狗和灵长类动物模型中模拟人类疾病,对于我们了解几种人类眼部疾病以及开发新型药物、药物输送策略和提高眼科诊断技术至关重要。本综述重点总结了最常见眼部疾病(眼过敏、DED、青光眼、老花眼、糖尿病视网膜病变(DR)和AMD)新疗法发展的关键模型。本文还讨论了这些模型在眼科药理学中的应用以及对人类疾病的转化潜力。我们的目的不是提供这些眼科疾病的所有临床前模型的完整清单。相反,我们将重点放在用于在进入临床前建立临床前POC的关键体内模型上,重点放在已证明临床疗效的药物上。通过审查监管文件(如新药申请、保密协议)、会议摘要、专利出版物、完整性实验模型知识领域和出版的文献中提供的信息,对药物及其临床前POC模型进行了整理。尽管这些动物模型中有许多模拟了眼部疾病的各个方面,但没有一个模型能完全反映人类疾病的复杂性。因此,通常需要同一疾病的多个模型来概括人类病理学的不同方面。最后,我们概述了当前临床前模型和终点中的几个差距,这些差距应在未来新疗法的发展中加以考虑,以满足未满足的患者需求。
 
眼表疾病:眼表是一个复杂的组织系统,协调一致,以获得稳定的泪膜,并有助于视力。泪腺和泪囊腺、分泌粘液的杯状细胞和神经系统是泪腺功能单元的关键组成部分,有助于维持稳定的泪膜。此外,上皮细胞和潜在淋巴相关组织提供粘膜屏障,以防止刺激物和病原体进入人体。眼表易受环境损害,当该组织成分受损时,可继发轻度至重度疾病。最常见的眼表疾病包括干眼症(DED)、眼睑炎、眼睑腺功能障碍(MGD)和眼过敏。患者可能会出现眼干燥、瘙痒、光敏性和异物感,在许多情况下,这是几种眼表疾病的共同症状。疾病进展需要药物干预,如抗DED和眼过敏的抗炎药,以及治疗眼睑炎的抗生素。尽管许多患者对药物治疗有反应,但仍有大量患者对药物治疗无反应或不能耐受与药物治疗相关的副作用。为了有效治疗,已经开发出多种模拟多组织异质病理的体内模型。在这部分综述中重点介绍了用于药物开发的眼过敏、干眼综合征(缺水和蒸发)和眼痛的动物模型。我们将不讨论眼部感染或眼部伤口愈合的临床前模型,因为它们已在其他地方进行了综述。
 
眼部炎症:眼部过敏和干眼症  炎症在包括DED、SS和眼过敏在内的多种眼表疾病的病理学中起着关键作用,因此理想的药物候选包括抗炎或免疫调节分子。多种临床前眼部模型已被用来验证药物的抗炎特性,因为一个模型可能不能代表病理学的所有方面。下面讨论的是用于眼过敏和DED药物开发的临床前模型。文献中已经报道了多个SS模型。
 
眼过敏:眼过敏(过敏性结膜炎)是一种影响结膜、眼睑和/或角膜的过敏性疾病,在美国患病率高达20%。亚型间有强烈的临床症状和体征,如流泪、化疗、粘液分泌和瘙痒,而严重过敏可能涉及角膜炎和角膜溃疡。眼部过敏反应是由IgE介导的反应引起的,导致肥大细胞脱粒的因素驱动标志和症状。这种早期反应在1小时内达到峰值,4-6小时后可能导致晚期反应,包括嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的涌入。虽然轻微的眼过敏通常是自愈性的,不影响视力,但VKC和AKC中T细胞和嗜酸性粒细胞介导的免疫病理学升高与慢性疾病有关,可导致视力受损。治疗包括识别和避免过敏原,而药物治疗方案主要包括抗组胺药和肥大细胞稳定剂局部/全身药物,局部类固醇可用于严重疾病状态。下一代抗炎药的选择旨在延长抗组胺药的药效,并限制治疗标准的抗炎药(如类固醇)的药物副作用,类固醇已知可诱发青光眼。
 
过敏疗法:一些啮齿动物、兔子和狗的临床前模型已经被描述,这些模型描述了过敏反应阶段和眼过敏疾病的严重程度。针对组胺H1受体和/或肥大细胞稳定或其他免疫调节机制的快速抗炎药的主要药效学活性已通过组胺治疗、化合物48/80治疗和抗原激发诱导模型得到支持。被动抗卵白蛋白治疗介导的过敏反应可增加血管通透性。同样,组胺局部眼科治疗诱导结膜血管通透性。这些眼部过敏反应的方法是快速和短暂的,但有助于早期药物的开发,例如在大鼠和豚鼠中进行AL-4943A给药研究。也可使用化合物48/80(一种非免疫原性肥大细胞脱粒剂)快速诱导眼过敏,该化合物可在动物和人类体内产生化疗、流泪、粘液分泌和瘙痒反应。用化合物48/80进行局部治疗可导致强劲的粒细胞浸润,迅速的组胺反应在治疗后1小时内达到高峰,在人类和动物体内,T细胞介导的持续炎症长达3天。使用新西兰白兔成功地证明了lastacaft的抗组胺活性。此外,48/80诱导的过敏反应已转移到临床,并被用来评估第二代组胺H1受体拮抗剂左卡西汀治疗患者的疗效。与主要捕捉肥大细胞脱粒反应的模型相比,抗原挑战模型提供了一个更好的机会来评估与慢性疾病相关的因素。抗原激发的诱导始于外周免疫的致敏期,通常是蛋白质、卵白蛋白或环境抗原。接着是局部抗原激发,诱导化疗、流泪、粘液排出、发红和瘙痒反应。与化合物48/80诱导下观察到的细胞因子相似,抗原激发刺激模式导致结膜嗜酸性粒细胞浸润更为明显,并维持T辅助细胞2型(Th2)细胞介导的免疫病理学。此外,还描述了其他类型的细胞,包括多形核细胞和T辅助型17细胞(Th17)的相互作用。最近,一种被称为过敏性眼病(AED)的严重模型在小鼠身上被开发出来,与传统的过敏性结膜炎模型相比,它能产生结膜纤维化、角膜淋巴管生成和更高的IgE水平的持续临床症状。AED模型在白介素1R拮抗剂Isunakinra(EBI-005,11种生物疗法)的开发中得到了应用。白细胞介素-1是眼部炎症的主要调节因子,在急性和慢性疾病的发病机制中起着重要作用。在AED和另一种DED眼表疾病模型中,isunakinra在局部给药时显示出疗效。这将说明一种非传统的新型抗炎治疗是否能在临床上取得成功,并支持这些抗原挑战模型的可翻译性。其他方法可能包括通过局部途径进行致敏和激发,以更好地模拟临床结膜抗原激发模型,更重要的是,包括角膜炎或角膜溃疡的模型,以复制在更严重的慢性人类眼过敏中观察到的症状。
 
干眼症:干眼症是一种多因素的眼表疾病,可导致一系列症状和/或体征,影响5-30%的人群。干眼症通常会导致不适和视觉障碍的症状,这些症状被描述为眼睛干燥、异物感、沙哑、光线敏感和疼痛。DED的常见征象包括泪液体积减少、眼表染色增多、泪液破裂时间缩短和梅毒腺异常。DED的核心是泪液高渗压,它能引发炎症并导致眼部表面损伤,从而形成恶性循环。传统上,干眼症分为泪液不足型和蒸发型,分别与泪液产生不足、泪液稳定性和蒸发损失有关。DEWS报告定义DED包括炎症和神经感觉异常作为病因作用。另一个导致泪膜内稳态丧失的因素是MGD,这是导致DED最常见的原因。干眼症治疗策略包括人工泪液替代物、凝胶/软膏、湿气室眼镜、局部抗炎剂、四环素、准时塞、泪液和粘液分泌剂、血清、全身免疫抑制剂和外科替代物。眼部疼痛和不适也是DED的主要组成部分,目前正在制定治疗策略来解决这方面的疾病。一些临床前模型已经有助于早期发展的药物治疗。以下是回顾与局部抗炎药、分泌药和眼痛疗法发展相关的临床前模型的章节。
 
抗炎疗法:在人类和动物模型中,炎症会引起一系列类似的眼部表面变化:角膜上皮完整性的丧失、杯状细胞密度的降低、泪腺损伤、泪液生成和成分的改变以及异常的角膜神经。尽管已经产生了许多干眼动物模型,但只有少数模型在抗炎药物开发中具有转化作用,下面将对其进行综述。目前,有两种批准用于DED的消炎药:restasis和xiidra。xiidra通过抑制ICAM-1:LFA-1之间的整合素相互作用来抑制炎症。这种相互作用在细胞迁移和促进T细胞活化的免疫突触的形成中起作用。采用大鼠链脲佐菌素(STZ)DR模型评价利xiidra的非干眼临床前疗效,评价视网膜白血瘀和血视网膜屏障破裂。经批准后,在小鼠干燥应激模型中观察到.iidra的疗效,该模型中,通过施用东莨菪碱诱导泪液不足,并通过暴露于低湿度和气流环境条件下诱导泪液蒸发。对该模型进行了表征,并观察到水泪液生成、角膜屏障功能、结膜形态和杯状细胞密度的变化,这些都是人类DED的特征。xiidra治疗组与媒剂治疗组相比,T辅助1型细胞因子家族基因的表达显著降低,角膜屏障破坏更少,结膜杯状细胞密度/面积更大。此外,干燥应激模型被用于其他抗炎药物的临床前疗效研究。在暴露于干燥应激的小鼠中,用CP-690550或EBI-005进行局部治疗,导致角膜染色和/或炎症介质在角膜和结膜组织中的表达相对于赋形剂显著降低。研究了干燥应激模型的变化,揭示了独特的免疫病理学和模拟慢性病的能力。Chen等人的研究结果表明,在比较药物和环境应激诱导方法时,不同的效应T细胞群对疾病有贡献。Chen探讨了干燥应激模型的慢性期,结果表明干燥应激后16周角膜荧光素染色评分均保持升高。. 此外,免疫病理学评估显示记忆Th17细胞是慢性和复发性DED过程的关键诱导物,这在环境应激暴露前通过适应性转移到受体中得到证实。虽然DED的干燥模型继续提供了对DED免疫病理学的有价值的理解,并且已经在慢性模式中取得了进展,这些模式更好地模拟了DED在人类中的作用,但是在更高物种中,用更大的眼睛评估药物疗效,可以提供更好的模式来评估药物动力学-药效学(pk-pd)的关系。关键模型是干眼症犬模型:犬角化性结膜炎SICCA(KCS)。犬KCS是一种自发性疾病,患病率约为1%,与人类DED具有相似的临床症状,如泪液分泌减少、眼刺激、上皮病变以及类似的免疫病理机制。局部环孢菌素治疗犬KCS可改善角膜炎和结膜炎,调节细胞因子表达,减少细胞对泪腺的浸润。这些研究突出了犬KCS免疫病理学的主要特征,在人类DED中也有描述:泪腺和结膜中T细胞浸润增加,泪腺和结膜上皮细胞凋亡增加,并抑制这些组织中T细胞的凋亡。在一项为期12周的治疗研究中,我们对KCS犬进行了Lifitegrast评估。治疗导致泪液产生量从基线显著增加,这与结膜炎性细胞浸润相对于基线减少相对应。虽然这些发现表明犬KCS模型是一种有效的检测广泛作用的消炎药物的方法,但犬KCS的免疫发病机制尚未完全确定,而且狗的疾病症状往往比在DED患者身上观察到的更严重。犬KCS可有明显的结膜充血、厚粘液样分泌物、复发性溃疡和类似于在人类SS患者中观察到的全身效应。
 
促分泌素: 众所周知,除了上述炎症机制外,DED还涉及一个复杂的机制,包括高渗压、泪液不稳定和功能不全、粘蛋白丢失。泪液在DED的病因、进展和发病机制中起着至关重要的作用,稳定的泪膜由粘液层、水层和脂质层组成,其中泪腺和睑板腺起着至关重要的作用。对泪液不足的治疗包括人工泪液或润滑剂、生物泪液替代品、“分泌剂”或在某些情况下使用穿孔塞来延迟泪液清除。除泪腺外,最近还发现眼表上皮可能是通过cAMP和钙依赖性cl-转运体,以及通过上皮钠通道(ENaC)吸收钠(NA+)的基础泪液体积和成分的关键调节剂。基于这些观察结果,最近开发了一种通过抑制上皮钠通道(ENAC)抑制剂的钠吸收来改善眼表水合作用的新方法,已在早期临床研究中证明是有效的,目前正在进行2/3阶段的临床研究。这一机制的分子进展是基于关键的临床前研究,该研究表明,ENAC阻滞剂能持久增加眼表水合作用,为治疗干眼症提供了一种新的机制。在正常小鼠中对铅化合物进行局部测试,以评估对泪液输出的影响,结果表明,铅化合物的泪液持续时间比嘌呤能激动剂所观察到的时间长。利用干眼缺水的急性模型,将促炎细胞因子白细胞介素1注射到眶外泪腺,导致泪腺功能紊乱,结果表明,该模型可诱导严重炎症反应,刺激腺泡和导管细胞增殖,增加角膜荧光素染色,抑制蛋白质分泌和催泪.。结果表明,在该模型中,ENAC抑制剂的泪液输出量增加,角膜荧光素染色评分降低。一类重要的药物,已经开发出来,旨在改善泪液平衡是一类被称为分泌药物。在泪液粘蛋白分泌药中,有两种在多个缺水性干眼临床前模型中进行了评价,并已在日本推出。其中包括新型喹诺酮衍生物Mucosta(rebamipide,otsuka pharmaceuticals)和嘌呤能激动剂Diquas?(diquafasol,santen)。rebamipide的作用机制尚不完全清楚,它具有粘膜保护作用,促进受损组织的再上皮化,并在炎症消退中发挥作用。根据临床前研究,该药物的2%眼科悬浮液于2012年获得批准,该药物对粘液蛋白、杯状细胞和眼表炎症有影响。 Diquafosol是一种尿苷二核苷酸类似物,作为嘌呤能P2Y2受体激动剂,3%的眼科溶液在日本被批准作为治疗干眼症的药物。眼表P2Y2受体的激活增加了泪液和粘蛋白的产生,在超氧化物歧化酶-1(SOD-1)敲除小鼠中对这两种分泌素进行了评估,结果表明,由于对泪腺的氧化和炎症应激,泪液分泌减少,导致随着年龄的增长而萎缩和纤维化。对40周龄的雄性SOD-/-小鼠进行了rebamipide和diquafosol的评估,结果表明它们都能改善撕裂稳定性、角膜上皮损伤、结膜杯状细胞密度和MUC5信使RNA的表达。因此,该模型代表了一种有趣的方法来测试促进抗氧化防御系统和减少氧化应激诱导损伤的治疗策略。据报道,小鼠模型中泪腺功能受到破坏的几种不同变化。在啮齿类动物中,泪腺有两个不同的解剖分区:眼颞侧的眶外腺和位于外眼角球结膜下的较小眶内腺。Stevenson W等人,2014年对小鼠眼眶外泪腺进行了手术切除,以对泪液分泌、严重角膜上皮病变和眼表炎症和免疫产生可重复和持久的影响。在这个模型中,还证明了在眼表面添加卵白蛋白(一种众所周知的惰性抗原)可以破坏粘膜耐受性。为了模拟更严重的缺水表型,最近在小鼠中报道了另一种泪腺功能不全模型,该模型涉及切除外唇和眶内泪腺,导致严重、持久(术后10-12周以上)的表型。大鼠也进行了泪腺切除术,以形成泪液不足的干眼模型。在这种大鼠泪腺切除术诱导的缺水性干眼病模型中,我们已经评估了上述 Diquafosol和ENaC抑制剂,并证明它们可以改善泪液分泌和恢复角膜上皮屏障功能。也有报道称,地塞米松治疗并不能显著改善该模型中观察到的泪液体积减少。相反,用这些消炎药物治疗后,观察到的角膜表面损伤和炎症介质减弱。因此,这种泪腺切除术可能有助于区分抗炎药和分泌药的治疗机制。在正常和眼部疾病家兔中也检测了rebamipide和diquafosol。在正常家兔中,局部用药可增加周期性希夫染色(pas)阳性细胞和粘蛋白分泌的数量。他们也在一个干燥应力的兔子模型中进行了试验,该模型涉及去除瞬膜,并通过在角膜上以10 m/s的速度使用恒定气流诱导干燥应力10分钟。这导致了急性角膜损伤,该模型是一个非常急性的模型,不适合评价药物对现有疾病的影响。另一个用于评价rebamipide的兔模型是向兔眼中注入10%N-乙酰胱氨酸(NAC)溶液(一种著名的粘膜溶解和抗胶原溶解剂)而建立的模型。用NAC治疗可降低结膜粘蛋白水平,因此该模型可用于评价药物对粘蛋白分泌的影响。BAC诱导的干眼已经在啮齿动物、兔子和狗身上复制,并且已经被证明可以模拟人类DED的许多迹象。BAC已被证明能破坏泪膜,促进炎症介质的过度表达,导致杯状细胞充血和死亡。该模型已被用于评价抗炎性类固醇和血清滴眼液的疗效,这是治疗干眼症的一种新方法。
 
眼表疾病临床前模型的考虑:本节总结了几种用于药物开发的眼表疾病临床前模型。在眼过敏的背景下,临床前模型具有很好的预测价值,因为在人类研究中使用了类似的过敏诱导方法。然而,这些模型并没有充分阐述慢性过敏的机制,也没有在严重过敏性疾病如VKC和AKC(角膜损伤)中观察到的临床症状。同样,DED的临床前模型不能完全代表疾病的复杂性。DED是泪液和眼表的多因素疾病,导致泪液缺损、炎症机制和眼表损伤的临床症状。在DED中观察到的临床体征的病因可由多种致病机制引起,包括高渗压、慢性炎症、泪液不足和包括上皮、神经和分泌腺在内的眼表组织损伤。没有一个临床前模型足以捕获所有这些致病机制。例如,泪腺切除术模型可能更适合评估用于矫正泪液缺损的药物。虽然啮齿类动物的干燥应激模型似乎捕捉了人类干眼的炎症机制,但它受眼睛大小的限制,这导致药物的药代动力学和所需剂量与人类有显著差异。临床前模型的另一个挑战是无法直接转换临床环境中观察到的症状,包括眼部疼痛、不适、视觉障碍等。这个问题是治疗ED的未满足需求的核心。使用动物行为作为人类眼部不适和疼痛的转化表现仍在发展中,正在等待验证。需要取得重大进展,以开发额外的眼痛临床前模型,捕捉到DED中疼痛的致病机制。因此,目前可能需要利用多种动物模型来描述和评价眼表疾病的治疗方法。
 
眼前段疾病:角膜的后面是眼前段的剩余部分,包括虹膜和晶状体之间的所有结构。虹膜是一种薄而圆的结构,它调节瞳孔直径大小,然后调节到达视网膜的光的数量。在虹膜和晶状体之间的空间内有重要的结构和流体,如纤毛体、房水(AQH)、小梁网(TM)。AQH是一种充满前房的稀薄、清澈的液体,主要由水(99.9%)和微量的糖、维生素、蛋白质和其他营养物质以及生长因子和细胞因子组成。AQH与前段的其他结构一起通过眼压管理、角膜和晶状体的营养支持以及维持眼睛形状的身体支持来支持眼部健康。纤毛体及其肌肉改变了晶状体的曲率及其将图像聚焦到视网膜上的能力。TM处的细胞外基质沉积导致对水流出的抵抗增加,可能导致眼压升高(OHT)。OHT是青光眼进展的危险因素,是导致不可逆性失明的主要原因之一。青光眼是指一组眼内压(IOP)升高或不升高的眼病,其特征是视神经病变,包括视网膜神经节细胞(RGC)及其在筛板层水平的轴突丢失。这反过来会导致视盘的杯突和逐渐丧失视力。青光眼可进一步分为多种亚型,包括原发性开角(POAG)、原发性闭角(PACG)、正常张力(NTG)、先天性、剥脱(或假剥脱)和继发性青光眼。最常见的类型是POAG和PACG,其特征是眼内压病理性升高。晶状体变硬、调节功能丧失和混浊可导致老花眼和白内障。已经建立了多个动物模型来模拟在这些条件下观察到的病理学,并且在某些情况下已经获得了治疗学的批准。正常血压的兔子和猴子模型是最广泛使用的临床前动物模型,以证明在监管批准前药物的眼压降低效果。这些正常血压模型支持酒石酸溴莫尼定单药疗法以及与其他化合物类(如碳酸酐抑制剂)的联合疗法。除了在正常动物中进行评估外,还利用实验性诱导的高眼压动物模型(如激光光凝)来破坏水流出通道并模拟在POAG和PACG中观察到的病理学。随着眼压的升高、TM及邻近眼组织的瘢痕化、色素散失、RGC死亡、视神经头杯突和RNFL变薄,这些模型中都被观察到。在啮齿动物、兔子和灵长类动物身上进行了TM、或经上静脉的激光光凝。与对人的作用相似,在新西兰雄性和雌性白兔中,与其他两种抗青光眼药物相比,在正常血压、类固醇诱导的高眼压和水负荷模型中,拉坦前列素显示出最高的眼压降低峰值和最长的作用持续时间。其他临床前的OHT或青光眼模型,如遗传模型和微探针注射,已被用于概念验证和机制研究。向前房内注射微珠或微球是一种具有挑战性的多物种适应性模型。然而,可能需要多次注射以维持必要的眼压升高。根据损伤的种类和类型,一些动物模型可以代表POAG或PACG亚型。已经在成人C57BL6小鼠的微创眼高血压模型中评估了噻吗洛尔和布林唑胺,并证明与对照组相比,其眼压降低,RGC和轴突存活率提高。在高等物种中执行这些模型可能会增加人类的可翻译性,但它们也有其缺点。
 
视网膜疾病:视网膜构成眼睛的神经感觉组织,由多个神经层和严格调节的血管网络组成。进入眼睛的光是由与两极细胞、水平细胞和无分泌细胞结合的视杆和视锥光感受器检测到的。这些二级神经元与神经节细胞相连,神经节细胞的轴突形成神经纤维层,将视觉信号通过视神经传输到大脑。视网膜异常高的代谢需求由两个血管床提供;脉络膜毛细血管是一个密集的毛细血管网,使视网膜外层氧化,视网膜内血管系统是一个末端动脉,多层毛细血管网灌注视网膜内部。最常见的视网膜疾病,年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变,与视网膜神经细胞及其血管网络的病理变化有关。视神经损伤模型可包括视神经自身的横断(部分或完全)或挤压,以对轴突和RGC体造成初始损伤。在一个完整的视神经横断模型中,所有轴突都被横断,RGC的死亡是不可避免的,因此很难区分原发性和继发性变性。部分视神经横断对视神经中的一组轴突造成损伤,根据其投射,导致区域特异性退变。该模型还允许相邻细胞的继发性变性,这些细胞可根据位置与初始损伤区分开。在视神经挤压模型中观察到的损伤与在人类疾病中观察到的损伤相似,并且在文献中广泛用于支持溴莫尼定治疗青光眼。该模型的一个缺点是,力的大小以及施加力的持续时间不是标准的,并且可以在实验室之间变化。受损轴突与存活轴突交织在一起,很难区分原发性和继发性变性。在这些模型中,部分视神经横断模型被认为是评估神经保护试验药物疗效的最佳二次变性模型。上述基因模型如GLAST 和 EAAC1 缺陷小鼠对于评估青光眼的神经保护策略也很有价值。它们有可能提供一个独特的机会来模拟自然进展性青光眼对RGC和轴突的病理影响。两项临床前研究支持其向临床的发展:一项在兔慢性血管泄漏模型中,另一项在基质凝胶诱导的SD大鼠CNV模型中,皮下注射奈西伐单抗显著抑制CNV损伤的形成。兔慢性血管渗漏模型是由玻璃体内注射一种胶质毒素DL-α-氨基己二酸引起的,这种毒素会破坏视网膜内胶质细胞毒性和视网膜变性引起的血视网膜屏障。
 
结论:我们提供了一个主要的POC临床前模型的总结,该模型用于开发经批准或正在评估的常见眼部疾病的治疗方法。需要多种临床前模型来捕捉眼睛多因素疾病的不同方面。虽然一个模型可能适用于定义疾病的致病机制和确定新的药物靶点,但可能需要另一个模型来评估新药物的作用时间、药代动力学/药效学关系及其对临床相关终点的影响。实验室环境中的另一个常见挑战是能够以一种可适应的测试方式模拟慢性病状态。现有的临床前模型对于发展无视力症状治疗至关重要;然而,它们在疾病修饰药物的开发中的效用可能有限。临床前证明一种新药物在预防性治疗模式下的疗效可能无法转化为已经经历疾病进展的临床人群,在这种情况下,新药必须进行干预以减缓或阻止其进展。下一代眼部疾病治疗的成功开发将需要改进的模型,以捕捉关键的临床特征,并可通过转化终点进行评估。将临床生物标志物和终点应用于临床前模型将有助于弥合这两个领域之间的差距。
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